از آلومينيوم تا عصاره كبد كوسه؛ تمام مواد عجيبي كه در ساخت واكسن بهكار ميرود
گاستون رامون در سال ۱۹۲۵ آزمايشي را آغاز كرد كه حتي خود او آن را آزمايشي شگفتانگيز توصيف كرد. چند سال قبلتر، اين دامپزشك فرانسوي درحال آزمايش واكسن جديد ديفتري روي اسبها بود كه بهطور تصادفي چيزي را كشف كرد: برخي حيوانات با ايجاد آبسههاي وحشتناك در محل تزريق دربرابر آن واكنش نشان دادند و همين حيوانات همچنين پاسخ ايمني قويتري حاصل كردند. اين مسئله باعث شد تا او به اين فكر بيفتد كه چه چيز ديگري را ميتواند به واكسن اضافه كند تا به رخ دادن چنين اتفاقي كمك كند؟
رامون طي سال بعد، انواع مختلفي از مواد را كه ظاهرا در كابينتهاي آشپزخانهي خود پيدا كرده بود، آزمايش كرد. او همراهبا واكسن ديفتري به بيماران بيچارهي خود تاپيوكا، نشاسته، آگار، لسيتين (امولسيوني از روغن كه معمولا در شكلات يافت ميشود) و حتي آرد سوخاري تزريق كرد. آزمايشهاي او موفقيتآميز بود. حيواناتي كه واكسنهايي را دريافت كرده بودند كه حاوي تركيبات رامون بودند، نسبتبه حيواناتي كه واكسنهاي فاقد اين تركيبات را دريافت كرده بودند، آنتيباديهاي بيشتري توليد كردند.
به اين ترتيب، مقولهي ادجوانتها (مواد كمكي) متولد شد. آنها تا به امروز بهطور وسيعي مورد استفاده قرار گرفتهاند و هنوز مانند زمانيكه آزمايش با آنها شروع شد، عجيب هستند.
معمولترين ماده كمي مورد استفاده آلومينيوم است. اين ماده شيميايي در بيشتر واكسنها ازجمله واكسن ديفتري، كزار و سياه سرفه (DTP) و نيز واكسنهاي هپاتيت A، هپاتيت B، HPV، التهاب مغز ژاپني، مننژيت B، سياهزخم، پنوموكوك و هموفيلوس آنفلوانزاي نوع b يافت ميشود.
از ديگر مواد كمكي رايج ميتوان به اسكوالن (مادهاي روغني كه از كبد كوسه ساخته ميشود) و عصارههاي برگ درخت صابون اشاره كرد كه بهطور سنتي بهوسيلهي مردم ماپوچه (از اقوام سرخپوست شيلي) براي ساختن صابون استفاده ميشود. جديدترين افزودنيها (كه هنوز مجوز نگرفتهاند) حتي عجيبتر هستند: مانند تاژكهاي جداشدهي باكتريها و شبحهاي باكتريايي كه از پوستهي خالي باكتريها تشكيل شده است.
تخمين زده شده است كه واكسنها هر سال جان دو تا سه ميليون نفر را نجات ميدهند و نيز از ناتوانيهاي مادامالعمر پيشگيري ميكنند. كسي تاكنون مشخص نكرده است كه چه بخشي از اين موفقيت درنتيجهي استفاده از مواد كمكي است. اما مواد كمكي با ترغيب بدن براي پاسخ قويتر دربرابر واكسن، ميتوانند تأثير واكسنها را بيشتر كرده و نسبتبه حالتي كه در واكسن از مواد كمكي استفاده نميشود، براي مدت زمان بيشتري از مردم محافظت كنند. دربرخي از گروههاي جامعه مانند افراد سالخورده، برخي واكسن بدون آنها اثري ندارند. بينگبينگ سان مهندس شيمي دانشگاه صنعتي داليان چين ميگويد:
بدون مواد كمكي، آنتيباديها معمولا پس از چند هفته يا چندين ماه ناپديد ميشوند. اما با مواد كمكي ممكن است تا چندين سال دوام داشته باشند.
سان انواع خاصي از واكسن هپاتيت B را مثال ميزند و ميگويد: «اگر مواد كمكي در آنها نباشد، توليد آنتيبادي بسيار بسيار كم خواهد بود. آنها واقعا توانايي القاي توليد آنتيبادي را ندارند.»
بيش از يك قرن است كه پاسخ اين سؤال كه چرا اين مواد ظاهرا تصادفي براي واكسنها بسيار ضروري هستند، همچنان يك معما مانده است. اكنون دانشمندان درحال تلاش براي كشف اسرار آنها هستند.
رسوايي اشتباه
بايد بدانيد اگرچه ايدهي استفاده از افزودنيها در واكسنها ممكن است هشداردهنده بهانديشه متخصصين برسد، آنها در مقاديري ميكروسكوپي استفاده ميشوند. در دوز معمول يك واكسن، فقط حدود ۰/۲ ميليگرم آلومينيوم وجود دارد كه كمتر از وزن يك دانه خشخاش است. شواهدي وجود ندارد كه نشان دهد مواد كمكي كه امروزه مورد استفاده قرار ميگيرند، موجب بروز عوارض جانبي ميشوند. درحقيقت، علت محبوبيت اوليهي مواد كمكي، بيخطر بودن آنها بود.
در دههي ۱۹۷۰، جان ويلسون، متخصص مغز و اعصاب كودكان در انجمن سلطنتي پزشكي سخنراني را ايراد كرد كه موجب جرومباحثهي شد كه يك دهه طول كشيد. او ادعا كرد كه ۳۶ كودك دچار آسيب مغزي شدهاند و به اشتباه علت آن را واكسن سياه سرفه عنوان كرد. به اين ترتيب، اين موضوع بهعنوان صفحه اول روزنامهها تبديل شد. طي سالهاي بعد، نرخ واكسيناسيون سياه سرفه در بريتانيا بيش از ۵۰ درصد كاهش پيدا كرد و دربرخي كشورها بهكلي متوقف شد.
هيچكدام از اين موارد واقعيت نداشت. اين واكسن چند دهه بود كه بدون هيچ حادثهاي بهطور گسترده مورد استفاده قرار ميگرفت. اما واكسن عوارض جانبي فوري خفيفي مانند تب ايجاد ميكرد و به اين دليل ميتوانست موجب شود مردم فكر كنند اشكال وحشتناكي پيش آمده است. درنهايت، اين رسوايي دانشمندان را بر آن داشت تا بهدنبال راههاي جديدي براي ساخت واكسن بگردند.
پيشازاين، بيشتر واكسنها با استفاده از ميكروارگانيسمهاي زنده ساخته ميشدند كه به روشي ضعيف ميشدند تا درعينحال كه به بدن در شناسايي عامل بيماريزا كمك ميكنند، چندان عفوني نبوده يا مضر نباشند. درمواردي نيز عامل بيماريزا كشته ميشد و بهطور كامل در واكسن مورد استفاده قرار ميگرفت. واكسن سياه سرفه به روش دوم ساخته ميشد و همراهبا واكسن كزار و ديفتري (DTwP) به كار ميرفت. اين واكسنها گاهي با علائم موقتي همراه بودند زيرا از عفونتهاي طبيعي تقليد ميكردند. همچنين، درست مانند عفونتهاي واقعي در ايجاد ايمني بسيار مؤثر بودند و اغلب موجب ايجاد پاسخهاي قدرتمندي ميشدند كه تا چند دهه تداوم داشتند.
سيستم جديد متفاوت بود. پس از هراسي كه بهخاطر واكسن سياه سرفه ايجاد شد، دانشمندان به اين فكر افتادند كه فقط بخشهاي خاصي از ميكروارگانيسمها مانند توكسينها يا قطعاتي از سطوح خارجي آنها را وارد واكسن كنند. واكسنهاي جديد به همان اندازه بيخطر بودند و متخصصد آنها بسيار راحتتر بود. اما در اينجا اشكالي وجود داشت. ساخت واكسن به اين روش به اين معنا است كه آنها ايمنيزايي كمتري دارند، يعني محافظتي كه فراهم ميكنند چندان قوي نيست و دوام زيادي ندارد. دانشمندان براي غلبه بر اين اشكال به مواد كمكي روي آوردند.
پارادوكس آلومينيوم
آلومينيوم نهتنها رايجترين مادهي كمكي است بلكه يكي از قديميترين مواد كمكي واكسنها نيز بهشمار ميرود. مدت كوتاهي پس از اينكه رامون متوجه شد اسبهاي او دربرابر واكسنهاي حاوي تركيبات اضافه بهتر پاسخ ميدهند، الكساندر گلني ايمونولوژيست بريتانيايي به كشف تصادفي ديگري دست پيدا كرد.
گروه گلني در سال ۱۹۲۶ در تلاش بود تا توكسين باكتري ديفتري را خالصسازي كند تا با سرعت كمتري در بدن حل شود. پژوهشگران اميدوار بودند كه به ماندگاري بيشتر توكسين در محل تزريق و ايجاد پاسخ ايمني قويتر كمك كنند. گلني براي رسيدن به اين هدف از نمكهاي آلومينيوم استفاده كرد. اما وقتي خوكچههاي هندي را با اين توكسين تازه تهيهشده ديفتري واكسينه كرد، اتفاق غيرمنتظرهاي رخ داد. خوكچههايي كه با تركيب توكسين و نمكهاي آلومينيوم واكسينه شده بودند، پاسخ ايمني بسيار قويتري نسبتبه جانوراني كه تنها با توكسين واكسينه شده بودند، ايجاد كردند و دليل آن خلوص بيشتر توكسين نبود. آنها دربرابر خود آلومينيوم پاسخ ميدادند.
تا به امروز، آلومينيوم موجود در واكسنها هميشه بهصورت نمكهاي آلومينيوم بوده است. اين موارد شامل آلومينيوم هيدروكسيد (معمولا بهعنوان ضداسيد براي رفع سوءهاضمه و سوزش سردل استفاده ميشود)، آلومينيوم فسفات (اغلب در سيمان دندان استفاد ميشود) و پتاسيم آلومينيم سولفات (گاهي اوقات در پودر قنادي استفاده ميشود)، ميشوند.
خود گلني بر اين باور بود كه نمكهاي آلومينيوم با اتصال به مادهي اصلي واكسن (بخشي كه شبيه عامل بيماريزا است)، آن را با سرعت كمتري به سيستم ايمني ارائه ميدهد. اين امر به سيستم ايمني زمان بيشتري براي پاسخ ميدهد و بنابراين به ايمني قويتري منجر ميشود. اما اكنون مشخص شده است واقعيت بسيار پيچيدهتر است. يك تئوري آن است كه سمي بودن نمكهاي آلومينيوم، دليل كارآيي آنها است. آنها موجب ميشوند سلولهاي گرفتار، اوريك اسيد آزاد كنند. اين امر موجب آغاز واكنش ايمني ميشود كه بهطور طبيعي هنگام وارد آمدن آسيب فعال ميشود. سلولهاي ايمني به آن مكان ارسال ميشوند و آنتيبادي توليد ميكنند و به اين ترتيب، واكسن اثر ميكند.
ايدهي ديگر آن است كه احتمالا گيرندهاي بهنام Nalp3 نقش اساسي را در اين فرايند دارد. در مطالعهاي كه تحت هدايت ريچارد فلاول از دانشگاه ييل انجام شد، به موشهايي كه ازانديشه متخصصين ژنتيكي به گونهاي مهندسي شده بودند تا اين گيرنده را نداشته باشند، واكسن حاوي آلومينيوم تزريق شد. تقريبا هيچ پاسخ ايمني در كار نبود. اگرچه وقتي آنها واكسني را با استفاده از مادهي كمكي متفاوتي (كه حاوي امولسيوني از روغن معدني بود)، آزمايش كردند، حيوانات مثل حالت عادي آنتيبادي توليد كردند. اين نتيجه نشان ميدهد در موشهاي معمولي (و انسانها)، آلومينيوم موجود در واكسن ازطريق فعال كردن گيرندهي Nalp3 كار ميكند كه بهعنوان نوعي زنگ خطر براي هشدار ساير سيستم ايمني عمل ميكند. با رسيدن نيروهاي ايمني، آنها به ايجاد پاسخ قوي تر كمك ميكنند و اثربخشي واكسن بيشتر ميشود.
درحقيقت، اگرچه انواع مختلفي از مواد كمكي و مكانيسمهاي احتمالي متفاوتي وجود دارد، بهانديشه متخصصين ميرسد مكانيسم توضيح داده شده اساس كار آنها باشد. آنها توجه سيستم ايمني را جلب ميكنند و اين امر موجب ايجاد حافظهي قويتر از پاتوژني ميشود كه واكسن شبيه آن است.
اسكوالن، روغني كه از كبد كوسه ساخته ميشود از مواد اصلي موجود در ماده كمكي MF59 است. اين ماده تاكنون در واكسنهاي آنفلوانزاي فصلي استفاده شده است و درحالحاضر براي استفاده در واكسنهاي عليه كوويد ۱۹ مورد مطالعه قرار دارد (البته منجر به مباحثههايي در اين مورد شده است كه اگر چنين واكسني قرار باشد بهطور انبوه توليد شود بهطوري كه كل جمعيت جهان بتوانند يك دوز از آن را دريافت كنند، حدود ۲۵۰ هزار كوسه درمعرض خطر انقراض بايد كشته شوند.)
تصور ميشود يكي از راههايي كه MF59 ازطريق آن عمل ميكند، آغاز آزادسازي كموكاينها (مواد شيميايي سيگنالدهنده) بهوسيلهي سلولهاي مجاور باشد كه سپس سلولهاي ديگر را به توليد كموكاينهاي بيشتر ترغيب ميكنند. سرانجام، اين آبشار، سلولهاي ايمني را جذب ميكند كه واكسن را ميبلعند (ازجمله بخشهاي قابل شناسايي پاتوژني را كه واكسن عليه آن محافظت ميكند) و تعدادي از آنها را به گرههاي لنفاوي ميبرند كه پاتوژنها را از بدن فيلتر كرده و به شناسايي عفونتها كمك ميكنند.
مواد كمكي نسل بعد
سان ميگويد: «در صنعت واكسن افراد بسيار محافظهكار هستند. بنابراين هر بار كه تلاش ميكنند، مادهي كمكي را براي نوع جديدي از واكسن پيدا كنند، بيشتر موادي كه مطالعه ميشوند همان مواد رايجي هستند كه از قبل ميدانيم ايمن و مؤثر هستند.»
بااينحال، دانشمندان بهدنبال اين موضوع هستند كه آيا ممكن است نسبتبه مواد كمكي كه بهطور تصادفي در دههي ۱۹۲۰ تا دههي ۱۹۵۰ كشف شد، مواد كمكي بهتري پيدا كنند. اين مسئله خصوصا از آنجا اهميت دارد كه افرادي كه بيش از همه دربرابر عفونتها آسيبپذير هستند، معمولا ضعيفترين پاسخ را دربرابر واكسن نشان ميدهند. براي مثال، نوعي واكسن آنفلوانزا در پيشگيري از بستري شدن در افراد كمتوان داراي سن بالاتر از ۶۵ سال حدود ۵۸ درصد مؤثر بود، اما كارآيي آن در افراد ديگر ۷۷/۶ درصد بود. درحالحاضر نگرانيهايي دراين مورد وجود دارد كه ممكن است درمورد واكسنهاي كوويد ۱۹ نيز چنين باشد. احتمال مرگ براثر كرونا در افراد دراي سن بالاتر از ۸۰ سال صدها برابر بيشتر از اين احتمال در افراد داراي سن كمتر از ۵۰ سال است.
با افزايش جمعيت افراد سالخورده در سراسر جهان، اين اشكالات بدتر خواهد شد. در اين ميان ممكن است مواد كمكي نسل بعدي نويدبخش كارآيي بيشتر واكسنها در آينده باشند.
يكي از كانديداها پروتئين فلاژلين (پروتئين سازنده تاژك باكتريها) است. اين پروتئين در باكتريهايي مانند سالمونلا يافت ميشود. اين مادهي كمكي گاهياوقات با جدا كردن تاژكها از باكتري ساخته ميشود، اگرچه اخيرا پرورش آن در سلولهاي اصلاح ژنتيكي شده رايج شده است. فلاژلين هنوز مجوز استفاده در واكسنهاي انساني را نگرفته است اما نتايج اميدواركنندهاي در كارآزماييهاي نشان داده است. در جريان عفونت طبيعي با باكتري، اين پروتئين به گيرندههاي موجود روي سطح سلولهاي ايمني متصل ميشود. اين اتصال مانند سيگنال خطر عمل ميكند و سلولهاي درگير را ترغيب ميكند به سلولهاي ايمني ديگر بگويند كه به محل عفونت روانه شوند و منجر به پاسخ ايمني ميشود. ازانديشه متخصصين تئوري، همين موضوع وقتي پروتئين مذكور در واكسن موجود باشد، اتفاق ميافتد. مانند ساير مواد كمكي، اين پروتئين موجب جلب توجه سيستم ايمني ميشود، بنابراين واكسن ميتواند وظيفهي خود را انجام دهد.
شبح باكتريايي نيز از مواد كمكي احتمالي ديگر است. شبح باكتريايي پوشش سلولي به دست آمده از برخي باكتريها مانند باكتري ايكولاي است كه فاقد محتويات سيتوپلاسمي بوده ولي ساختارهاي سطح سلول را دارا است. اين پوستهها نيز مانند مواد كمكي مبتنيبر اسكوالن، منجر به توليد سيگنالهاي شيميايي ميشوند كه از سلولهاي ايمني كمك ميگيرند و احتمال اينكه اين سلولها واكسن را پيدا كنند، بهحداكثر ميرسانند.
سان ميگويد: «ساخت مواد كمكي كار طاقتفرسايي است. بايد درمورد بيخطر بودن و نيز كارآيي آن اطمينان حاصل كنيد كه زمان زيادي ميبرد. دريافت مجوز يك واكسن معمولي معمولا حدود ۱۰ تا ۱۲ سال طول ميكشد.»
كسي چه ميداند، درحاليكه حدود يك قرن از آزمايش گاستون رامون با مواد آشپزخانه ميگذرد، دنياي مواد كمكي ممكن است در آستانهي تحولي مدرن باشد و بهانديشه متخصصين ميرسد نسل بعدي مواد كمكي درست به اندازهي مواد كمكي اولي عجيب باشند.
هم انديشي ها