راز پنهان جاودانگي آنزيم تلومراز و آرزوي بشر براي عمر طولاني‌تر
اخيرا مرحله‌ي مهمي در چرخه كاتاليستي آنزيم تلومراز كشف شده است. اين چرخه كاتاليستي توانايي آنزيم تلومراز انسان را براي ساخت DNA تعيين مي‌كند. تحقيقات آزمايشگاه پروفسور جوليان چن در دانشكده‌ي علوم مولكولي دانشگاه آريزونا اخيرا مورد مهمي را در چرخه كاتاليزوري آنزيم تلومراز آشكار كرده است. اين چرخه‌ي كاتاليسيتي توانايي آنزيم تلومراز انساني را براي ساخت تكرارهاي DNA (قطعات خاص DNA با طول شش نوكلئوتيد) در انتهاي كروموزم‌ها تعيين مي‌كند و بنابراين ناميرايي سلول‌ها را كنترل مي‌كند. درك مكانيسم پشت صحنه‌ي عمل آنزيم تلومراز مي‌تواند گامي در جهت درمان‌هاي ضد پيري جديد باشد. در شكل زير آنزيم تلومراز و تلومرهاي مرتبط با كرومواخبار تخصصي نشان داده شده است.
آنزيم تلومراز و تلومرهاي كرومواخبار تخصصي
سلولهاي معمولي انسان فاني هستند و نمي‌توانند براي هميشه خود را بازسازي كنند. همان‌طور كه لئونارد هايفليك در نيم قرن پيش نشان داده است، سلولهاي انساني داراي طول عمر تكثير محدودي هستند و سلولهاي پيرتر زودتر از سلولهاي جوان به اين محدوده مي‌رسند. اين محدوده‌ي هايفليك از طول عمر سلولي مستقيما مرتبط با تعداد تكرارهاي قطعه DNA خاصي است كه در انتهاي كروموزم‌هاي حامل مواد ژنتيكي قرار گرفته است.
اين تكرارهاي DNA بخشي از ساختارهاي پوششي حفافظتي است كه تلومر ناميده مي‌شوند. تلومرها انتهاي كرومواخبار تخصصي‌ها را از نوآرايي‌هاي ناخواسته و بي‌جاي DNA كه موجب بي‌ثباتي ژنوم مي‌شوند، محافظت مي‌كنند. با هر بار تقسيم سلول، DNA تلومري كوتاه‌تر مي‌شود و در نهايت به جايي مي‌رسد كه ديگر قادر به حفاظت از انتهاهاي كروموزم‌ها نيست. اين كاهش پيوسته در طول تلومر مانند يك ساعت مولكولي عمل مي‌كند كه داراي شمارش معكوسي تا زمان رسيدن به انتهاي رشد سلول است. كاهش توانايي رشد سلول به‌طور قوي با فرايند پير شدن مرتبط است و كاهش جمعيت سلول‌ها مستقيما در ايجاد ضعف، بيماري و نارسايي اعضا نقش دارد.
انيميشن نشان‌دهنده‌ي چرخه‌ي واكنش آنزيم تلومراز
در مقابل فرايند كوتاه شدن تلومرها، آنزيم تلومراز قرار دارد كه به‌طور منحصربه‌فردي فرايند پير شدن سلول را به تأخير مي‌اندازد و حتي موجب معكوس شدن آن مي‌شود. تلومراز با افزايش طول تلومرها و افزودن تكرارهاي DNA از دست رفته با فرايند پير شدن سلول مبارزه مي‌كند و به‌طور موثري موجب افزايش طول عمر سلول مي‌شود.
تلومرازها طول تلومرها را با سنتر مكرر قطعات شش نوكلئوتيدي از DNA افزايش مي‌دهند (با اضافه كردن توالي GGTTAG در انتهاي كرومواخبار تخصصي‌ها از روي الگوي RNA كه درون خود آنزيم قرار گرفته است). با اين حال فعاليت آنزيم تلومراز براي بازيابي كامل تكرارهاي از دست رفته‌ي DNA تلومريك كافي نيست و نمي‌تواند كاملا فرايند پير شدن سلولي را متوقف سازد. كوتاه شدن تدريجي تلومرها روي قابليت تكثير سلولهاي بنيادي بالغ انساني (سلول‌هايي كه موجب نوسازي بافت‌ها و اعضاي پير در بدن مي‌شوند) تأثير منفي مي‌گذارد. فعاليت تلومراز در سلول بنيادي بالغ صرفا موجب كاهش دادن سرعت شمارش معكوس ساعت ملكولي مي‌شود و به‌طور كامل نمي‌تواند موجب ناميرايي سلول‌ها شود. بنابراين سلولهاي بنيادي بالغ در انسان سالخورده به‌علت كاهش يافتن طول تلومر ضعيف مي‌شوند كه اين امر موجب افزايش زمان بهبود زخم‌ها و تخريب بافت‌ها در نتيجه‌ي كافي نبودن جمعيت سلولي مي‌شود.
بهره‌برداري از پتانسيل كامل آنزيم تلومراز
درك تنظيمات و محدوديت‌هاي آنزيم تلومراز امكان معكوس كردن روند كوتاه شدن تلومرها و پير شدن سلول‌ها فراهم مي‌سازد و در نتيجه مي‌تواند منجر به افزايش طول عمر انسان و بهبود سلامتي و تندرستي افراد مسن شود. تحقيقات انجام‌شده در آزمايشگاه چن و همكارانش اخيرا مرحله‌اي حياتي در چرخه‌ي كاتاليستي تلومراز كشف كرده است كه اين مرحله توانايي آنزيم تلومراز را براي سنتز تكرارهاي DNA تلومريك در انتهاهاي كرومواخبار تخصصي‌ها محدود مي‌كند. پروفسور چن گفت:
تلومراز يك سيستم ترمز داخلي براي تضمين اين كه سنتر تكرارهاي DNA تلومريك دقيق و بدون خطا انجام شود، دارد. اگرچه اين ترمز محافظتي فعاليت كلي آنزيم تلومراز را نيز محدود مي‌كند. پيدا كردن راهي براي رها كردن درست اين ترمز روي آنزيم تلومراز امكان بازيابي طول از دست رفته‌ي تلومر در سلولهاي بنيادي بالغ و حتي معكوس كردن پير شدن سلول را فراهم مي‌كند.
منظور از ترمز ذاتي آنزيم، يك سيگنال توقفي است كه درون الگوي RNA خود آنزيم قرار گرفته است و پيغام توقفي براي عمل آنزيم محسوب مي‌شود. زماني كه تلومراز سنتز DNA را براي تكرار بعدي آغاز مي‌كند، اين سيگنال توقف هنوز فعال است و سنتز DNA را محدود مي‌كند.
با هدف قرار دادن سيگنالي كه از آغاز تكرار دوباره سنتز DNA جلوگيري مي‌كند، عمل آنزيم تلومراز را مي‌توان در جهت جلوگيري از كوتاه شدن تلومر تحريك كرد و موجب جوان شدن دوباره‌ي سلولهاي بنيادي بالغ شد.
بيماري‌هاي انساني نظير ديس كراتوز مادرزادي (dyskeratosis congenita)، كم خوني آپلاستيك (aplastic anemia) و فيبروز ريوي ايديوپاتيك (idiopathic pulmonary fibrosis)، از لحاظ ژنتيكي با جهش‌هايي كه داراي تأثير منفي روي فعاليت تلومراز هستند يا در سرعت بخشيدن كاهش طول تلومر نقش دارند، مرتبط بوده‌اند. نتيجه‌ي كوتاه شدن سريع تلومرها پيري زودرس و افزايش تخريب ارگان‌ها و كم شدن طول عمر بيمار در نتيجه‌ي كافي نبودن جمعيت سلولي است. افزايش فعاليت تلومراز اميدوار كننده ترين راه درمان اين بيماري‌ها است.
با اين كه افزايش فعاليت تلومراز مي‌تواند جواني را به سلولهاي پير هديه دهد و بيماري‌هاي پيري زودرس را درمان كند، ولي اين جا يك اشكالي هم وجود دارد. همان‌طور كه سلولهاي بنيادي جوان از تلومراز براي جبران كاهش طول تلومر استفاده مي‌كنند، سلولهاي سرطاني نيز براي حفظ رشد نا‌به‌جا و مخرب خود از تلومراز استفاده مي‌كنند. تقويت و تنظيم عمل تلومراز بايد با دقت انجام شود و روي خط باريكي بين جوان‌سازي دوباره سلول‌ها و بالاتر شدن خطر رشد سرطان حركت كند.
بقيه‌ي سلولهاي بدن، يعني سلولهاي بدني كه عمده‌ي سلولهاي بدن را تشكيل مي‌دهند داراي فعاليت تلومراز نيستند. از آنجايي كه تلومراز رشد كنترل‌نشده‌ي سلولهاي سرطاني را تحريك مي‌كند، اين ويژگي سلولهاي بدني انسان خطر رشد سرطان را كاهش مي‌دهد. بر اين اساس داروهايي كه فعاليت تلومراز را در همه‌ي سلول‌ها بدون هيچ تمايزي افزايش مي‌دهند، مطلوب نيستند. براي تقويت دقيق فعاليت تلومراز به‌صورت انتخابي در سلولهاي بنيادي بالغ، اين كشف نشان مي‌دهد مرحله حياتي در چرخه‌ي كاتاليستي تلومراز هدف مهم داروي جديد است. داروهاي كوچك مولكولي براي افزايش فعاليت تلومراز به صورت اختصاصي در سلولهاي بنيادي براي درمان بيماري و همچنين درمان‌هاي ضد پيري بدون افزايش خطر ابتلا به سرطان مي‌تواند طراحي شود.
هم انديشي ها