ارگانوئيدهاي مغزي؛ از پيوند به ربات عنكبوتي تا كشت خودكار در فضا

چند هفته قبل بود كه در يكي از آزمايشگاهاي دانشگاه كاليفرنيا واقع در سن‌ديگو، تعداد زيادي نمونه با نام «ارگانوئيد مغزي» كشت شد كه هم‌‌اكنون درقالب هزاران گوي كوچك از سلول‌‌هاي مغز رهسپار سفري به مدار زمين هستند.

آليسون موتري، زيست‌‌شناس ارشد آزمايشگاه به‌‌همراه همكارانش در اين محل با دستكاري سلول‌‌هاي پوست انسان، آن‌‌ها را تبديل به سلول‌‌هاي بنيادي كردند و درادامه از آن‌‌ها مقاديري سلول مغزي استخراج كردند. ارگانوئيدهاي توليدشده تكثير شدند و نهايتا به ابعادي به‌‌اندازه‌‌ي يك سر سوزن رسيدند. هر كدام از اين نمونه‌‌ها خود شامل صدها هزار سلول در انواع مختلف مي‌‌شدند و داراي ساختار شيميايي و سيگنال‌‌هاي الكتريكي مشابه با سلول‌‌هاي مغز خود ما بودند. طي ژوئيه‌‌ي گذشته، ناسا اقدام به بسته‌‌بندي اين ارگانوئيدها و بارگيري آن‌‌ها روي عرشه‌‌ي يكي از موشك‌‌ها كرد. نمونه‌‌ها با پرتاب موشك، به ايستگاه فضايي بين‌‌المللي ارسال شدند تا در آنجا براي مطالعه روند رشدشان در شرايط بي‌‌وزني مورد مطالعه قرار گيرند. در حال حاضر، اين ارگانوئيدها درون يك جعبه‌‌ي فلزي انباشته شده‌‌اند و با محلولي حاوي مواد مغذي تغذيه مي‌‌شوند. دكتر موتري طي مصاحبه‌‌ي اخير خود مي‌‌گويد:

من فكر مي‌‌كنم آن‌‌ها اكنون در حال تكثير با سرعت بسيار بالايي هستند و انتظار مي‌‌رود با ارگانوئيدهاي بزرگ‌‌تري مواجه شويم.

اما اين ارگانوئيدها در حين رشد خود دقيقا به چه موجودي تبديل مي‌‌شوند؟ اين پرسشي است كه ذهن بسياري از دانشمندان و فلاسفه‌‌ي جهان را به خود مشغول داشته است.

روز پنج‌‌شنبه، دكتر موتري و همكارانش گزارش كردند كه موفق به ثبت يك موج مغزي ساده در ارگانوئيدهاي خود شده‌‌اند. در مغز افراد بالغ، اين امواج درنتيجه‌‌ي برانگيخته‌‌شدن هماهنگ يك شبكه از نورون‌‌ها ايجاد مي‌‌شوند. الگوهاي خاص از امواج مغزي حاصل اشكال به‌‌خصوصي از فعاليت‌‌هاي مغزي نظير بازيابي خاطرات و ديدن رويا هستند. پژوهشگران دريافتند، همان‌‌‌‌طور كه ارگانوئيدها رشد مي‌‌كنند، امواج ناشي از آن‌‌ها نيز با روندي مشابه با تغييرات ديده‌‌شده حين رشد مغز نوزادان نابالغ، شروع به تغيير مي‌‌كنند. جورجيا كوادراتو، عصب‌‌شناس دانشگاه كاليفرنياي جنوبي و از دست‌‌اندركاران مطالعه‌‌ي فعلي مي‌‌گويد:

واقعا شگفت‌‌انگيز است. هيچ‌‌كس نمي‌‌توانست وقوع چنين اتفاقي را حدس بزند.

اما دكتر كوادراتو تأكيد دارد كه نبايد از اين موضوع برداشت اشتباهي كرد. آنچه كه او به‌‌همراه دكتر موتري و ساير متخصصان ارگانوئيدهاي مغزي ساخته‌‌اند، تنها توده‌‌اي از سلول‌‌هاي مغزي هستند كه خود را تكثير مي‌‌كنند و نه يك مغز واقعي را. او اضافه مي‌‌كند:

مردم اغلب مي‌‌گويند اين‌‌ها شبيه به مغز نوزادان نارس هستند. اما اين‌‌گونه نيست.

يك سيني از ارگانوئيدهاي مغزي پرورش‌‌يافته با استفاده از ژن انسان‌‌هاي نئادرتال در آرمايشگاه دكتر موتري. دانشمندان دريافتند كه نورون‌‌هاي اين ارگانوئيدها ارتباطات نوروني كم‌‌تري دارند.

از زماني‌كه دانشمندان موفق‌‌به توليد اولين ارگانوئيدهاي مغزي با استفاده از سلول‌‌هاي پوست شدند، ۶ سال مي‌‌گذرد. امروزه اين نمونه‌‌ها در آزمايشگاه‌‌هاي مختلفي در سرتاسر جهان در حال پرورش هستند و اين به‌‌منزله‌‌ي نخستين گام‌‌ها به‌‌سوي توسعه‌‌ي مغز انسان در محيط مصنوعي است. اما اينجا در دانشگاه كاليفرنياي سن‌‌ديگو، پژوهشگران سرگرم به‌‌كارگيري ارگانوئيدها براي بازسازي اختلالات موروثي و عفونت‌‌هاي مغزي در مقياسي مينياتوري هستند. آن‌‌ها همچنين مي‌‌كوشند، نمونه‌‌‌‌هايي بزرگ‌‌تر و البته پيچيده‌‌تر از ارگانوئيدهاي مغزي را توسعه دهند. در يكي از آزمايش‌‌هاي اخير، دانشمندان يك ارگانوئيد مغزي را با يك ربات عنكبوتي‌‌شكل پيوند داده‌‌اند تا امكان مبادله‌‌ي سيگنال بين اين دو را فراهم كنند.

حال با انتشار گزارش اخير در ژورنال سلول بنيادي با اين پرسش اساسي مواجه مي‌‌شويم كه روند توسعه‌‌ي ارگانوئيدهاي مغزي قرار است واقعا به كجا برسد؟ دكتر موتري مي‌‌گويد:

برخي از همكاران من مي‌‌گويند: «نه، اين چيزها قرار نيست به آگاهي برسند.» اكنون من در اين مورد، چندان مطمئن نيستم.

كريستوف كخ، دانشمند ارشد و مدير مؤسسه‌‌ي Allen Brain در سياتل آمريكا مي‌‌گويد حتي اگر دانشمندان روزي موفق به توليد ارگانوئيدهايي با سطح بسيار ناچيزي از خودآگاهي شوند، اين موضوع مي‌‌تواند به‌‌منزله‌‌ي مواجهه با يكي از جدي‌‌ترين چالش‌‌هاي اخلاقي علم پزشكي باشد. او توضيح مي‌‌دهد:

هرچه ما به اين هدف نزديك‌‌تر مي‌‌شويم، شانس مواجهه با يك مغز برخوردار از هوشياري و البته حس درد، رنج و پريشاني بيش‌‌تر خواهد شد.

به‌‌ندرت مي‌‌توان موضوعاتي در علم زيست‌‌شناسي يافت كه به پيچيدگي مطالعه‌‌ي توسعه‌‌ي مغز انسان باشد. به‌‌خاطر محدوديت‌‌هاي موجود، دانشمندان اين حوزه عموما خود را با شواهد غيرمستقيم به‌‌دست‌‌آمده از مطالعه‌‌ي مغز جانوراني مانند موش‌‌ها و ميمون‌‌ها قانع كرده‌‌اند. اما مغز گونه‌‌ي انسان امروزي به‌‌حدي متمايز است كه به‌‌سختي مي‌‌توان شكاف فرگشتي ميان آن و گونه‌‌هاي ديگر را پر كرد. درنتيجه، پژوهشگران تقريبا هيچ‌‌گونه شواهد تاريخي قابل‌‌استنادي براي برخي اختلالات مغزي نظير اوتيسم و اسكيزوفرني در اختيار ندارند. دكتر موتري مي‌‌گويد:

ما به‌‌طرز دردآوري احساس شكست مي‌‌كنيم؛ چراكه مي‌‌توانيم حيوانات را درمان كنيم ولي اين روش‌‌هاي درماني (براي بيمارهاي انساني) قابل‌‌اعمال نيست.

سال ۲۰۰۶، شينيا ياماناكا، زيست‌‌شناس دانشگاه كيوتو در ژاپن روشي جديد براي مطالعه‌‌ي مغز انسان معرفي كرد. او تركيبي از چهار پروتئين را كشف كرد كه مي‌‌توانستند سلول‌‌هاي معمولي پوست را به سلول‌‌هاي بنيادي تبديل كنند. اين سلول‌‌ها بعدها مي‌‌توانستند به نورون‌‌ها، ماهيچه يا سلول‌‌هاي خوني تبديل شوند. براساس اين دستاورد، پژوهشگران ديگر ياد گرفتند كه چگونه مي‌‌توان با استفاده از سلول‌‌هاي بنيادي، ارگان‌‌هاي مينياتوري را درون يك ظرف پرورش داد. سال ۲۰۱۴، يك گروه از پژوهشگران در اتريش براي اولين‌بار، موفق به توليد ارگانوئيدهاي مغزي كوچك با عمري محدود شدند.

در آن زمان، دكتر موتري كه مشغول مطالعه روي نورون‌‌هاي استخراج‌‌شده از افراد مبتلا به اوتيسم بود، با شنيدن اخبار مربوط به اين كشف، شروع به آغاز پژوهش‌‌هاي خود براي تبديل سلول‌‌هاي بنيادي به ارگانوئيدهاي مغزي كرد. او مي‌‌گويد:

شگفت‌‌انگيزترين نكته درباره‌‌ي اين (ارگانوئيدها)، توانايي آن‌‌ها در ساخت خود است. درصورت فراهم‌‌بودن شرايط، ارگانوئيدها قادر به كنترل فرايند تكثير خود هستند.

يك آرايه از بشقاب‌‌ها با الكترودهاي چندگانه در آزمايشگاه دكتر موتري. اين وسيله مي‌‌تواند امواج مغزي را در ارگانوئيدهاي در حال رشد تشخيص دهد.

پرورش ارگانوئيدهاي مغزي بسيار زمان‌‌بر است؛ چراكه دستورالعمل توليد آن‌‌ها بيش‌‌تر به دستور پخت يك دسر سوفله شباهت دارد تا آزمايشي شيميايي. دانشمندان مجبور هستند به‌‌صورت مداوم، محلول مغذي اين ارگانوئيدها را تعويض كنند و در عين حال، همواره مراقب خود سلول‌‌ها نيز باشند. دكتر تروجيلو مي‌‌گويد:

ما بايد اين روند را هدايت كنيم. در غير اين‌‌صورت، محصول نهايي چيزي غير از ارگانوئيد خواهد بود.

اگر همه‌‌چيز مطابق برنامه پيش برود، سلول‌‌ها تبديل به ارگانوئيدهاي مغزي خواهند شد. آن‌‌ها به‌‌شكل حباب‌‌هايي در مي‌آيند كه درونشان تونل‌‌هايي شكل مي‌‌گيرد. سپس سلول‌‌هاي اوليه تونل‌‌ها را احاطه كرده و ريسمان‌‌ها رشد مي‌‌كنند. سلول‌‌هاي ديگر نيز در امتداد ريسمان‌‌ها توسعه مي‌‌يابند و حلقه‌‌هاي پي‌‌درپي را شكل مي‌‌دهند. از بسياري از جهات، اين سلول‌‌ها مشابه همان‌‌سلول‌‌هايي هستند كه در كورتكس مغز ما وجود دارند. حتي سطح اين سلول‌‌ها قابليت تاخوردن روي خود را دارد.

دكتر تروجيلو يك سيني حاوي نمونه‌‌هايي نيمه‌‌شفاف را بيرون مي‌‌كشد. زير نور، صدها كره‌‌ي كوچك كم‌‌رنگ به‌‌ حالت درخشان درمي‌‌آيند. در عرض دو ماه، سلول‌‌هاي درون هر ارگانوئيد با شبكه‌‌اي از رشته‌‌هاي چسبناك، شكل منسجمي به خود مي‌‌گيرند. دكتر تروجيلو با شوق مي‌‌گويد كه سلول‌ها مي‌‌خواهند در تماس با يكديگر باقي بمانند.

دكتر موتري و همكارانش از ارگانوئيدها براي انجام چندين آزمايش روي بيماري‌‌هاي مختلف استفاده مي‌‌كنند. براي مثال، آن‌‌ها اين ارگانوئيدها را آلوده به ويروس زيكا مي‌‌كنند تا دريابند كه چگونه اين ويروس باعث بروز آسيب‌‌هاي شديد مغزي در مغز كودكان مي‌‌شود. سال گذشته، پژوهشگران دريافتند كه نوعي دارو با نام سوفوسباوير (sofosbuvir) كه قبلا براي درمان هپاتيت استفاده مي‌‌شد، مي‌‌تواند با ايجاد يك قشاي محافظ روي مغز مانع از عفونت آن شود. دكتر ديويد باد، متخصص ويروس زيكا در دانشگاه لاوسان سوئيس، كشف اخير در حوزه‌‌ي پروش ارگانوئيدها را بسيار نويدبخش مي‌‌داند. او مي‌‌گويد از آنجا كه مطالعه‌‌ي نورون‌‌هاي انسان‌‌ها و موش‌‌ها بسيار اشكال است، ارگانوئيدها مي‌توانند بهترين راه‌‌حل باشند.

يك ربات در آزمايشگاه دكتر موتري كه ازطريق يك رايانه با ارگانوئيدهاي مغزي در ارتباط است.

فابيو پاپز، عصب‌‌شناس دانشگاه كمپيناس در برزيل با مطالعه روي بيماري‌‌هاي ارثي مغزي به نتيجه‌‌اي مشابه رسيده است. دكتر پاپز در حال همكاري با دكتر مورتي در زمينه‌‌ي مطالعه‌‌ي يك بيماري مغزي با نام «سندرم پيت‌‌هاپكينز» است. سندرم يادشده نوعي بيماري نادر است كه مانع از شكل‌‌گيري توانايي تكلم در كودكان شده و باعث برخي از تشنج‌‌هاي دوره‌‌اي مي‌‌شود. دكتر پاپز براي درك عامل جهش‌‌هاي ژنتيكي منجر به اين بيماري تلاش مي‌‌كند ارگانوئيدهايي را بااستفاده از سلول‌‌هاي پوستي اهدايي اين بيماران پرورش دهد. او مي‌‌گويد:

درمورد اين بيماري خاص، موش‌‌ها گزينه‌‌هاي مناسبي نيستند. واضح است كه نمي‌‌توانيد سر يك كودك را بشكافيد تا دريابيد چه در آن مي‌‌گذرد. ما يا بايد اين مسير ار در پيش بگيريم يا به‌‌كلي از پژوهش در اين زمينه چشم‌‌پوشي كنيم.

سال ۲۰۱۶، پژوهشگري با نام پريسيلا نگراس شروع به مطالعه درمورد ارتباطات ارگانوئيدها كرد. او كه اكنون يكي از دانشمندان پروژه در آزمايشگاه دكتر موتري شده است، موفق شد با ۶۴ الكترود، ارتباطات ارگانوئيدها را درون يك بستر رصد كند. هر زمان كه يكي از نورون‌‌ها درون ارگانوئيد تحريك مي‌‌شوند، يك الكترود نيز فعال مي‌‌شود.

نگراس دريافت كه ارگانوئيدها بسيار پرسروصداتر از آن چيزي هستند كه به‌‌انديشه متخصصين مي‌‌رسند. جالب اينكه با گذشت هر هفته اين صداها بيش‌‌تر و بيش‌‌تر مي‌‌شدند تا اينكه كم‌‌كم متوجه الگويي در آن‌‌ها شد. بيش‌‌تر نورون‌‌ها به‌‌صورت ناگهاني شروع به تحريك هم‌زمان و ايجاد يك موج انفجاري مي‌كردند كه به‌‌شكل قابل‌‌توجهي به امواج مغزي شباهت داشت. دكتر نگراس و همكاران، همكاري خود را با متخصصان امواج مغزي آغاز كردند و در ادامه متوجه شباهت‌‌هايي ميان اين ارگانوئيدها و مغز نوزادان نارس شدند. هم نوزادان و هم ارگانوئيدها فعاليت‌‌هاي هم‌زمان انفجاري را از خود نشان مي‌‌دادند؛ فعاليت‌‌هاي شديدي كه عموما با يك دوره‌ي سكون همراه مي‌‌شدند.

پژوهشگران متوجه شدند، همان‌‌طور كه  ارگانوئيدها رشد مي‌‌كنند، اين سكون‌‌ها كوتاه و كوتاه‌‌تر مي‌‌شوند. اين وضعيت درمورد فرايند رشد مغز نوزادان نارس نيز صادق بود. اما ريچارد گائو، دانشجوي فارغ‌‌التحصيل دانشگاه كاليفرنياي سن ديه‌‌گو و از پژوهشگران همكار در پروژه معتقد است آنچه كه باعث جالب‌‌بودن اين شباهت‌‌هاي رفتاري مي‌‌شود، اين واقعيت است كه ارگانوئيدها و مغز كودكان اساسا با يكديگر تفاوت دارند. او مي‌‌افزايد:

من فكر نمي‌‌كنم كه براي توليد اين الگوها نيازي به تمامي آن چند ميليارد نورون درون مغز شما باشد. اگر مقدار آن‌‌ها از يك «جرم بحراني» عبور كند، اين توانايي ايجاد خواهد شد.

فرناندا كوگولا، پژوهشگر دوره‌‌ي پسادكترا در اين پژوهش‌‌ها سعي دارد اثر ويروس زيكا را روي ارگانوئيدهاي مغزي مطالعه كند.

پژوهشگران سعي دارند براي افزايش اطلاعات خود درمورد ارگانوئيدها، نمونه‌‌هاي بزرگ‌‌تر، پيچيده‌‌تر و بادوام‌‌تر از آن‌‌ها را توليد كنند. نكته‌‌ي شگفت‌‌انگيز اين‌ بود كه آن‌ها دريافتند با كمك سلول‌‌هاي ايمني مي‌‌توان به اين هدف دست يافت. برخي از سلول‌‌هاي ايمني با نام ميكروگليا تنها موظف به مقابله با عوامل بيماري‌‌زا نيستند. اين سلول‌‌ها در فرايند تكميل مغز مي‌‌توانند شاخه‌‌هاي نوروني را تثبيت كرده و به بلوغ آن‌‌ها كمك كنند. پژوهشگران در آزمايشگاه دكتر موتري، سلول‌‌هاي ميكروگليا را وادار به نفوذ به درون ارگانوئيدهاي مغزي كرده‌‌اند. هم‌‌اكنون پژوهشگران در حال مطالعه‌‌ي سازوكار فعاليت‌‌هاي ارگانوئيدها حين رشدشان هستند. گابرليا گلدبرگ، يكي از دانشجويان فارغ‌‌التحصيل همكار در پروژه نيز بر اين باور است كه استفاده از ميكروگليا مي‌‌تواند مفيد واقع شود.

مغز واقعي انسان براي رشد بهتر نياز به ارتباط با دنياي بيرون دارد. سال ۲۰۱۷، دكتر كوادراتو و همكارانش يك ارگانوئيد مغزي متشكل از سلول‌‌هاي شبكيه‌‌ي چشم را پرورش دادند و بدين ترتيب باعث شدند ارگانوئيد نسبت‌‌به نور حساسيت داشته باشد.

دكتر موتري و همكارانش روش‌‌هاي مختلفي را به‌‌كار گرفته‌‌اند تا بتوانند ارگانوئيدهاي مغزي را وادار به تحريك بيش‌‌تر و درنتيجه توسعه‌‌ي شبكه‌‌هاي عصبي پيچيده‌‌تري كنند. آن‌‌ها حتي طي يك آزمايش سعي كردند، ارگانوئيدها را به يك ربات كوچك عنكبوتي‌‌شكل متصل كنند. در اين روش، يك رايانه با پردازش فعاليت‌‌هاي الكتريكي ارگانوئيد، آن‌‌ها را به‌‌شكل دستوراتي براي حركت پاهاي ربات تبديل مي‌‌كرد. همان‌‌طور كه ربات حركت مي‌‌كرد، از حسگرهايي براي كشف فاصله‌‌ي خود با يك ديوار استفاده مي‌‌كرد. رايانه نيز اين سيگنال‌‌ها را به‌‌شكل پالس‌‌هاي الكتريكي براي ارگانوئيد مخابره مي‌‌كرد.

دكتر موتري هنوز نمي‌‌تواند باقطعيت درمورد تأثير چنين آزمايش‌‌هايي روي توسعه‌‌ي ارگانوئيدهاي مغزي اظهارانديشه متخصصين كند. ممكن است اين تلاش‌‌ها با شكست مواجه شود يا اينكه نهايتا منجر به بروز شكلي از رفتارهاي پيچيده‌‌ي تقليدي از مغز شود كه برايمان قابل‌‌تفسير نباشد. او به دانشمندان همكار خود توصيه مي‌‌كند كه عميقا روي آنچه كه ممكن است سهوا خلق كنند، بينديشند. او اين پرسش را مطرح مي‌‌كند كه:

چه مي‌‌شود اگر ما نورون‌‌هايي را به‌‌كار گيريم كه درد را احساس مي‌‌كنند؟ يا اينكه كاري كنيم كه ارگانوئيدها بتوانند خاطرات را ثبت كنند؟

اما جينتاين لانشوف، متخصص اخلاق زيستي در دانشگاه هاروارد، اعتقاد دارد كه هنوز بسيار زود است كه درمورد بايدها و نبايدهاي رفتار خود با ارگانوئيدها قضاوت كنيم. او مي‌‌گويد:

براي اينكه بتوانيم بگوييم ما بايد چگونه با چيزي رفتار كنيم، ابتدا بايد بتوانيم بگوييم كه «آن چيز چيست؟» ما در حال خلق چيزهايي هستيم كه تا ۱۰ سال پيش ناشناخته بودند. اين‌‌ها در فهرست مواردي نيست كه فلاسفه با آن سروكار داشتند.

دكتر لانشوف مي‌‌گويد آنچه در اين مقطع از پزوهش‌‌ها اهميت دارد، اين است كه ارگانوئيدهاي مغزي امروزي را با مغز واقعي انسان‌‌ها اشتباه نگيريم. آن‌‌ها يك مقوله‌‌ي كاملا متفاوت هستند.

در حال حاضر، دكتر موتري و دكتر تروجيلو اميدوار هستند كه بتوانند فرايند توليد ارگانوئيدهاي آزمايشگاهي را اتوماسيون كنند. در نتيجه، دانشمندان ديگر نيز خواهند توانست تعداد بي‌‌شماري از ارگانوئيدهاي مغزي ارزان و باكيفيت را تهيه كنند. دكتر موتري مي‌‌گويد:

مفهوم اصلي [كه در پي آن هستيم]، به‌‌صورت «اتصال و اجرا» است. ما مي‌‌خواهيم مزارعي بزرگ از اين ارگانوئيدها را داشته باشيم.

تصويري از آليسون موتري، دانشمند زيست‌شناس دانشگاه كاليفرنياي سن ديه‌گو در آزمايشگاه اختصاصي مطالعات ارگانوئيد مغزي

ممكن است ايده‌‌ي ارسال ارگانوئيدها به فضا بتواند اين مفهوم را عملياتي كند. محفظه‌‌اي كه ارگانوئيدها طي سفر به فضا درون آن قرار گرفته بودند، يك نمونه‌ي اوليه از تجهيزاتي است كه روزي خواهد توانست ارگانوئيدها را بدون دخالت دستي انسان پرورش دهد. فضانوردان ايستگاه فضايي بين‌‌المللي تنها اين جعبه‌‌ها را نصب كرده و به برق متصل كردند. ساير امور به‌‌صورت خودكار انجام مي‌‌شود.

آن‌‌ها گِرد و كمابيش هم‌‌اندازه هستند. نشانه‌‌اي از ادغام و توده شدن در آن‌‌ها ديده نمي‌‌شود و اين يك خبر خوب است.

از انديشه متخصصينات دكتر موتري، منسوخ‌‌شدن روش صنعتي او براي پرورش ارگانوئيدها چندان اهميتي ندارد و آنچه مهم است، حصول يك راهكار نهايي براي توليد انبوه ارگانوئيدهاي مغزي است:

من معتقد هستم كه [روزي] ما مي‌‌توانيم از اين مغزهاي خود براي يك هدف والاتر بهره ببريم.