آنزيم تلومزار: عاملي كليدي در گسترش سلول‌هاي سرطاني و مرگ طبيعي سلول
سرطان، بيماري‌هاي مربوط به پيري و ساير بيماري‌ها داراي ارتباط نزديك با آنزيمي به نام تلومراز هستند. پژوهشگران UCLA در ژورنال Cell گزارشي در مورد مشاهده‌ي دقيق اين آنزيم و رسيدن به درك عميقي در مورد آن منتشر كرده‌اند. جولي فيگون استاد بيوشيمي دانشكده‌ي UCLA مي‌گويد:
اكنون ما نه‌تنها مي‌توانيم شكل اين آنزيم را ببينيم بلكه نحوه‌ي تعامل اجزاي داخل آن را نيز مي‌بينيم. ما مرحله به مرحله نزديك‌تر مي‌شويم و جزئيات بيشتر و بيشتري را مشاهده مي‌كنيم. اين اطلاعات در طراحي داروهاي هدفمند كه بخش‌هاي خاصي از اين آنزيم را مورد هدف قرار مي‌دهند، مفيد است.
پژوهشگران مي‌گويند علاوه بر جزئيات بسيار دقيقي كه تاكنون در مورد هسته كاتاليستي تلومراز قابل مشاهده نبوده، اين نخستين بار است كه آن‌ها توانسته‌اند آنزيم تلومراز را طي فرايند ساخت DNA مشاهده كنند.
تصويري از هسته كاتاليستي آنزيم تلومراز
لوكاس سوزاك، يكي از نويسندگان مقاله، مي‌گويد:
براي اولين بار ما داراي طرحي از تلومراز هستيم. ما مي‌دانستيم برخي از بيماران داراي جهش‌هاي تلومرازي هستند؛ ولي درمورد اينكه چگونه تلومراز آن‌ها خوب كار نمي‌كرد، چيزي نمي‌دانستيم. اكنون ما مي‌توانيم بگوييم اشكال در كدام بخش از تلومراز است و احتمالا مي‌توانيم بفهميم چرا اين آنزيم گاهي خوب عمل نمي‌كند. براي درمان يك بيماري، نخست بايد محل بروز اشكال را پيدا كنيم و اكنون اين موضوع ممكن شده است. البته هنوز قدم‌هاي ديگري نيز در اين مسير لازم است برداشته شود.
وظيفه‌ي اصلي آنزيم تلومراز حفظ DNA در تلومرها است. تلومرها ساختارهايي در انتهاي كرمواخبار تخصصي‌هاي انسان‌ها هستند. زماني كه تلومراز فعال نباشد، با هر تقسيم سلول، تلومر كوتاه‌تر مي‌شود. وقتي اين اتفاق بيفتد، تلومرها در نهايت به‌قدري كوتاه مي‌شوند كه تقسيم سلول متوقف مي‌شود يا سلول مي‌ميرد. ساختار تلومر در شكل زير نشان داده شده است.
فيگون مي‌گويد:
سلول‌هايي كه داراي فعاليت غير طبيعي تلومراز هستند، مي‌توانند به‌طور مداوم كلاهك‌هاي كرمواخبار تخصصيي (تلومرها) خود را بازسازي كنند و نمي‌ميرند. البته با گذشت زمان اين موضوع زيان‌آور است؛ زيرا اشتباهات DNA تجمع مي‌يابند و سلول آسيب مي‌بيند. تلومراز به خصوص در سلول‌هاي سرطاني فعال است كه اين امر موجب رشد و انتشار سرطان مي‌شود.
گروه پژوهشي فيگون مطالعه را با استفاده از ميكروارگانيسم‌هاي تك‌سلولي تتراهايمنا ترموفيليا كه در درياچه‌هاي آب شيرين زندگي مي‌كند، ادامه دادند. اجزاي تلومراز در اين موجود به‌خوبي شناخته شده و اين همان موجودي است كه در آن اولين بار تلومراز و تلومرها كشف شدند. هسته كاتاليستي مركزي تلومراز در تمام موجودات از جمله انسان مشابه با همديگر است. تلومراز حاوي يك واحد اختصاصي رونوشت‌برداري معكوس (ترانس كريپتاز) يا گروهي از پروتئين‌ها است كه داراي چهار بخش و چندين زير واحد هستند. در اين مطالعه دانشمندان يك زير واحد بزرگ به نام TRAP را در اين آنزيم شناسايي كردند كه تاكنون مورد مطالعه قرار نگرفته بود.
نحوه‌ي عمل آنزيم تلومراز
به‌جاي كپي كردن از DNA به RNA (معمولا اين DNA است كه RNA را مي‌سازد و در نهايت پروتئين ساخته مي‌شود)، آنزيم رونوشت‌بردار معكوس از RNA براي ساخت DNA استفاده مي‌كند؛ چيزي كه درمورد ترانس كريپتاز ويروس HIV كه جايگاه هدف بسياري از داروها است، به‌خوبي شناخته شده است. درحالي‌كه ديگر ترانس كريپتازها مي‌توانند هر توالي دلخواه RNA را كپي‌برداري كنند و از روي آن DNA بسازند، ترانس كريپتاز تلومراز فقط يك توالي خاص شش نوكلئوتيدي از RNA را كپي مي‌كند و اين كار را به‌صورت مكرر براي ايجاد يك زنجيره‌ي بلند DNA انجام مي‌دهد. نوكلئوتيدها واحدهاي ساختاري DNA و RNA هستند. TRAP داراي نقشي حياتي در اضافه كردن قطعات كوچك DNA به انتهاهاي كروموزم‌ها هستند؛ براي اينكه از كوتاه شدن كرومواخبار تخصصي‌ها در اثر تقسيم سلول، جلوگيري كنند. پژوهشگران براي نخستين بار ساختار، شكل و اهميت TRAP و منطقه‌اي كه اين ساختار با آن در تعامل است، را گزارش كردند.
فيگون مي‌گويد:
لذت علم آن لحظه‌اي است كه شما نخستين فردي هستيد كه پديده‌ي مهمي را مي‌بينيد. من به ياد مي‌آورم وقتي به اين ساختار نگاه مي‌كرديم، با خودمان فكر مي‌كرديم كه توانسته‌ايم قطعه‌ي مهمي از اين پازل را پيدا كنيم.
اين گروه پژوهشي در حال مطالعه درمورد نحوه‌ي تعامل و ارتباط اين مناطق آنزيمي با هم هستند. در مطالعه‌اي در سال ۲۰۱۵ كه در ژورنال Science منتشر شد، فيگون و همكارانش موقعيت بخش مهمي از اين ساختار را كه TEN ناميده مي‌شد، گزارش كردند. اكنون پژوهشگران ساختارهاي TEN و TRAP و اينكه آن‌ها چگونه با هم و با RNA تلومراز در تعامل‌اند، تشريح مي‌كنند. بر اساس گزارش پژوهشگران در ژورنال Cell، بسياري از جهش‌هايي كه دانشمندان آن‌ها را مربوط به منطقه‌ي TEN تلقي كرده بودند، در واقع جهش‌هايي هستند كه در فرايند تعامل TEM و TRAP اختلال ايجاد مي‌كنند.
اين اولين بار است كه پژوهشگران موفق به مشاهده‌ي تلومراز حين فرآيند ساخت DNA، شده‌اند. پژوهشگران از تلومراز بالافاصله پس از اينكه يك نوكئوتيد را به رشته در حال طويل شدن DNA در هسته كاتاليستي، اضافه كرد، تصويربرداري كردند (هسته كاتاليستي متشكل از ترانس كريپتاز تلومراز و يك RNA است).
دست‌آوردهاي اين پژوهش براي مبارزه با سرطان چيست؟
سلول‌هاي سرطاني به توليد مثل خود ادامه مي‌دهند و براي اتفاق افتادن اين عمل، تلومراز آن‌ها بايد بسيار فعال باشد؛ چيزي كه در مورد سلول‌هاي سالم صدق نمي‌كند. براي كاهش فعاليت تلومراز بايد بدانيم چگونه فعاليت اين آنزيم را هدف قرار دهيم. پژوهش جديد اين هدف را با يافتن سرنخ‌هايي از مكان‌هايي كه بايد مورد هدف قرار گيرد، به واقعيت نزديك‌تر مي‌كند.
سوزاك مي‌گويد:
ما به درك دقيقي از نحوه‌ي عمل تلومراز و چگونگي همكاري اجزاي آن رسيديم. هر كدام از اين تعاملات مي‌تواند نقطه‌ي هدفي باشد و احتمالا مي‌تواند موجب اختلال يا پيشرفت در عملكرد تلومراز شود. در اين ميان، داشتن دقت بسيار مهم است؛ ضربه زدن ساده به تلومراز تنها با يك چكش كافي نيست. تلومراز در بسياري از موجودات، آنزيم مركزي و بسيار منحصربه‌فردي است. حالا ما مكان‌هايي براي هدف داريم.
دانشمندان از تكنولوژي ميكروسكوپ الكتروني كرايو استفاده كردند؛ اين فناوري آن‌ها را قادر مي‌سازد آنزيم را با جزئيات فوق‌العاده‌اي ببينند و از مدل‌سازي كامپيوتري براي تفسير داده‌هايشان استفاده كنند. اين تيم پژوهشي داراي متخصصاني از رشته‌هاي مختلفي همچون بيوشيمي، زيست‌شناسي مولكولي، بيولوژي محاسباتي و بيوفيزيك است.
هم انديشي ها