كشف شبكه‌هاي ژنتيكي پنهان مرتبط با بيماري‌هاي رواني
مدت‌هاست دانشمندان مي‌دانند كه بيماري‌هاي مغزي نظير اسكيزوفرني و اختلال طيف اوتيسم داراي يك مولفه‌ي توارثي هستند اما تعيين دقيق اينكه كدام واريانت‌هاي ژني در اين بيماري‌ها مشاركت دارند، چالش بزرگي بوده است. برخي از نخستين يافته‌هاي جامع‌ترين تجزيه‌و‌تحليل ژنومي مغز انسان كه هنوز هم در حال انجام است، دانشمندان را نسبت‌به كشف ريشه‌هاي اين اختلالات اميدوار كرده است.
در ميان اين يافته‌ها، مولفه‌هاي پشت‌صحنه‌ي ماده‌ي تاريك ژنوم قرار دارند كه به‌انديشه متخصصين مي‌رسد در تنظيم بيان ژن مشاركت دارند. پژوهشگران همچنين شبكه‌هايي از ژن‌ها و مولفه‌هاي پنهان آن‌ها را كشف كرده‌اند كه ممكن است در احتمال توسعه‌ي چنين اختلالاتي نقش داشته باشند. مارك گرستين، متخصص بيوفيزيك ملكولي مي‌گويد:
ما ادعا نمي‌كنيم كه مكانيسم‌هاي پشت‌صحنه‌ي اين بيماري‌ها را كشف كرده‌ايم يا در مورد طراحي داروها صحبت نمي‌كنيم؛ اما ما ژن‌ها، مسيرها و نيز انواع سلول‌هايي را كه با اين بيماري‌ها مرتبط هستند، شناسايي كرده‌ايم.
برخلاف اختلالاتي كه در اثر بروز جهش در يك ژن ايجاد مي‌شوند، نظير فيبروز سيستيك يا برخي از انواع ديستروفي عضلاني؛ در توسعه‌ي اختلالات رواني نظير اسكيزوفرني چندصد ژن نقش دارند كه با عوامل محيطي نيز در تعامل هستند. هر كدام از اين ژن‌ها داراي نقش اندكي در خطر كلي ابتلا به اين بيماري هستند. طي دهه‌ي گذشته دانشمندان واريانت‌هاي ژني مختلفي را پيدا كرده‌اند كه با اين بيماري‌ها مرتبط بوده‌اند اما در بسياري از موارد، آشكار نيست كه چگونه تغيير در توالي اين ژن‌ها موجب تغيير در عملكرد آن‌ها مي‌شود. مايكل اودونوان متخصص روانپزشكي و ژنتيك از دانشگاه كارديف مي‌گويد:
به‌طور معمول زماني كه ما يك مطالعه‌ي ژنتيكي انجام مي‌دهيم، ممكن است مثلا ۵۰ واريانت ژنتيكي مرتبط را كه همه به‌صورت يك خوشه در يك منطقه از ژنوم تجمع يافته‌اند، پيدا كنيم و شايد فقط يكي از اين واريانت‌ها به‌طور مستقيم در خطر ابتلا به بيماري نقش داشته باشد.
پيچيدگي‌هاي بيشتري نيز در اين رابطه وجود دارد؛ برخي از اين واريانت‌هاي DNA در مناطقي قرار مي‌گيرند كه پروتئيني را كد نمي‌كنند. تا همين اواخر دانشمندان بر اين باور بودند كه اين مناطق ژني، مناطق بي‌فايده‌اي هستند. اما در واقع در اين مناطق، كدهايي پنهان شده‌اند كه كدكنندهي عناصري هستند كه بيان ژن را تنظيم مي‌كنند؛ مانند عوامل رونويسي و ميكروRNAها. عوامل يادشده مي‌توانند تاثير قابل‌توجهي روي خطر ابتلا به بيماري در يك فرد داشته باشند.
هزاران نمونه‌ي مغزي براي مطالعه‌ي همبستگي‌هاي ژنتيكي مرتبط با بيماري‌هاي رواني مورد تجزيه‌و‌تحليل قرار گرفته‌اند
هدف كنسرسيوم PsychENCODE كه در سال ۲۰۱۵ توسط موسسه‌هاي ملي سلامت در آمريكا پايه‌گذاري شده، پيوند اين ارتباطات ژنتيكي با تغييرات واقعي موجود در عملكرد ژن‌ها از طريق جمع‌آوري نمونه‌هاي بافت مغزي هزاران جسد و مطالعه‌ي آن‌ها با استفاده از چندين تكنيك توالي‌يابي ژنومي است. گرستين مي‌گويد:
ما مي‌دانيم كه بيماري‌هاي روانپزشكي معمول داراي توراث‌پذيري بالايي هستند اما هنوز ايده‌ي خوبي در مورد مكانيسم آن موجود نيست. هدف ما، استفاده از ژنوميك عملكردي براي كشف اتفاقي است كه رخ مي‌دهد.
در يكي از اين مطالعات، انواعي از داده‌هاي توالي‌يابي مربوط به نمونه‌هاي بافت مغز كه از ۱۸۶۶ فرد فوت‌شده گرفته شده بود و نيز اطلاعات توالي‌يابي سلول‌هاي انفرادي مغز، مورد مطالعه و مقايسه قرار گرفت. در مطالعات قبلي تنوع گسترده‌اي در بيان ژن نمونه‌هاي مربوط به مغزهاي مختلف مشاهده شده بود، اما مقايسه‌ي داده‌هاي توالي‌يابي انواع خاصي از سلول‌هاي مغز با نمونه‌هاي مربوط به كل مغز نشان مي‌داد كه حدود ۹۰ درصد از اين واريانس ناشي از نسبت‌هاي مختلف سلول‌هاي مغزي در مغز افراد است؛ چيزي كه به‌انديشه متخصصين مي‌رسد با افزايش سن و نيز در مورد بيماري‌هايي نظير اوتيسم دچار تغيير مي‌شود. گرستين مي‌گويد:
ما حتي مي‌توانيم واريانت‌هاي ژنتيكي كليدي را مشخص كنيم كه با افزايش در اين نوع از سلول‌ها ارتباط دارند.
علاوه‌بر اين، پژوهشگران از اين داده‌ها براي استخراج ارتباط بين ژن‌هاي خاص و واريانت‌هاي غيركدكنندهي DNA كه در مطالعات قبلي ارتباط آن‌ها با بيماري‌هاي رواني مشخص شده بود، استفاده كردند. اين كار محدوده‌ي جستجو را براي واريانت‌هايي كه واقعا بر نحوه‌ي عملكرد ژن اثر دارند و به‌انديشه متخصصين مي‌رسد كه به‌طور مستقيم در توسعه‌ي بيماري‌هايي نظير اسكيزوفرني نقش داشته باشند، باريك‌تر مي‌كند. گرستين افزود:
برخي از اين ژن‌ها و انواع سلول‌ها به‌خوبي شناخته شده‌اند اما موارد جديدي هم وجود دارند كه ما پيدا مي‌كنيم و پژوهشگران مي‌توانند آن‌ها را دنبال كنند.
پژوهشگران همچنين مطالعه كردند كه چگونه بيان ژن، تغييرات شيميايي يا اپي‌ژنتيك ژن‌ها كه مي‌توانند بيان آن‌ها را دچار تغيير كنند و عوامل تنظيمي در مناطق مختلف مغز، در جريان توسعه‌ي مغز تغيير مي‌كنند. براي مطالعه‌ي اين موضوع، آن‌ها از نمونه‌هاي بافت و سلول‌هاي انفرادي گرفته‌شده از ۶۰ مغز استفاده كردند. نتايج اين بخش از پژوهش نشان مي‌داد كه بزرگ‌ترين تغيير در بيان ژن طي توسعه‌ي جنيني و دوره‌ي نوجواني انفاق مي‌افتد؛ دوره‌هايي كه به‌عنوان دوره‌هاي حياتي توسعه‌ي مغز شناخته مي‌شوند. در جريان اين دوره‌ها به‌انديشه متخصصين مي‌رسد ژن‌هايي كه با خطر ابتلا به بيماري‌هاي رواني مرتبط هستند، شبكه‌هايي را در مناطق خاصي از مغز تشكيل مي‌دهند. نداد سستان دانشمند عصب‌شناس مي‌گويد:
اين نتايج مي‌تواند بينش جديدي درباره‌ي زمان و مكان مناسب مطالعه‌ي مكانيسم اين بيماري‌ها و مدل‌سازي آن‌ها فراهم كند.
در مطالعه‌اي ديگر، پژوهشگران نقش احتمالي قطعات بزرگي از توالي‌هاي DNA به نام CVNها را در بروز بيماري‌هاي رواني مورد مطالعه قرار داده‌اند. تنوع تعداد كپي (CNV) حالتي است كه در آن بخش‌هايي از ژنوم تكرار مي‌شود و تعداد اين تكرارها در ژنوم افراد مختلف متغير است. مطالعات قبلي نشان داده‌اند كه توالي‌هاي كمياب CNV مي‌توانند به‌شدت در خطر بروز اسكيزوفرني نقش داشته باشند؛ هرچند مكانيسم اين رابطه هنوز مشخص نشده است. چونوي لي متخصص روانپزشكي و علوم رفتاري كه هدايت اين مطالعه را بر عهده داشته است، مي‌گويد:
در گذشته ما هميشه روي CNVهايي كه ژن‌هاي كدكنندهي پروتئين را تحت تاثير قرار مي‌دادند، تمركز داشته‌ايم اما نقطه‌ي كوري كه وجود دارد اين است كه CNVها در مناطق حاوي RNAهاي بلند غيركدكننده قرار دارند.
اگرچه چنين ملكول‌هايي پتانسيل كدكنندگي پروتئين را از خود نشان نمي‌دهند، اما برخي از آن‌ها قادر به تنظيم بيان ژن بوده و ممكن است در خطر ابتلا به اسكيزوفرني مشاركت داشته باشند. لي و همكارانش با تمركز روي RNAهاي غيركدكنندهي بزرگ (lncRNAs)، نمونه‌هاي بافت مغز ۲۵۹ جسد را مورد تجزيه‌و‌تحليل قرار دادند. هدف آن‌ها اين بود كه ببينند آيا بيان هر كدام از آن‌ها با ژن‌هاي كدكنندهي پروتئين مرتبط است يا نه. آن امر موجب هدايت آن‌ها به‌سوي چندين lncRNA شد كه حدس زده مي‌شد به تنظيم بيان ژن كمك مي‌كنند.
يكي از آن‌ها DGCR5 ناميده مي‌شود و آزمايشات بيشتر روي سلول‌هاي عصبي پيش‌ساز نشان داد كه اين بخش به‌عنوان مركز فعاليتي براي چندين ژن مرتبط با اسكيزوفرني عمل مي‌كند و احتمالا توضيح‌دهنده‌ي اين است كه چرا عدم حضور آن با افزايش خطر اين بيماري همراه است.
در يك مطالعه‌ي مرتبط ديگر، لي و همكارانش بافت مغز افراد مبتلا به اسكيزوفرني، اختلال دوقطبي و نيز افراد سالم را مورد تجزيه‌و‌تحليل قرار دادند. آن‌ها به دنبال ميكروRNAهايي بودند كه بيان آن‌ها با ژن‌هاي كدكنندهي پروتئين ارتباط داشت. اين امر آن‌ها را به‌سمت شبكه‌اي از ميكروRNAها، عوامل رونويسي و ژن‌هايي كه به‌انديشه متخصصين مي‌رسيد در تعامل با هم روي خطر توسعه‌ي اسكيزوفرني نقش دارند، هدايت كرد.
با تمركز روي چنين شبكه‌هايي به‌جاي پرداختن به تاثير انفرادي ژن‌ها، لي اميدار است كه درك علل ريشه‌اي بيماري‌هاي پيچيده‌اي نظير اسكيزوفرني بهبود يابد. با اين حال او تاكيد مي‌كند كه اين پژوهش‌ها آغاز يك سفر طولاني براي درك اين است كه چگونه تنوع در چنين مناطقي روي بيان ژن تاثير مي‌گذارند و اين عوامل چگونه در خطر ابتلا به بيماري مشاركت مي‌كنند. اودونوان نيز با اين موضوع موافق است. او مي‌گويد:
اين مطالب علمي منتشرشده مهم هستند اما هنوز پاسخي قطعي به اينكه چگونه تغييرات ژنتيكي در بيماري‌هاي مغزي نقش دارند، فراهم نمي‌كنند. اين‌ها گام‌هاي مهمي هستند و ما اميدواريم كه پژوهش‌هاي بيشتري در اين‌باره انجام شود تا به ما كمك كنند كه بتوانيم ارتباط بين ژنتيك و بيولوژي اين بيماري‌ها را كشف كنيم.
هم انديشي ها