يادگيري سيستم ايمني بدن براي پذيرش عضو پيوندي

در فوريه‌ي سال ۲۰۱۷، بيني مايكل شافر ۶۰ ساله كه در حوالي پيتزبورگ زندگي مي‌كرد، دچار خونريزي بي‌پاياني شد. او ابتدا به يك اورژانس محلي و سپس به يك بيمارستان مراجعه كرد و در آنجا پزشك معالج با روش سوزاندن اين خونريزي را متوقف كرد. اما اين پزشك به آقاي شافر چيزي گفت كه او هرگز انتظار شنيدنش را نداشت: شما نياز به پيوند كبد داريد. آقاي شافر درمورد اشكالي كه كبدش داشت، بي‌خبر بود. او هرگز درمورد اين تشخيص چيزي نشنيده بود: التهاب كبدي غير الكلي (NASH)؛ يك بيماري كبد چرب كه ارتباطي با الكليسم يا عفونت نداشت. اين بيماري ممكن است حتي اگر در حال تخريب كبد باشد، علايم آشكاري نداشته باشد. خونريزي بيني علامتي بود كه نشان مي‌داد كبد آقاي شافر پروتئين‌هاي مورد نياز براي انعقاد خود را نمي‌سازد. او دچار اشكال جدي شده بود. اين خبر موجب جلب توجه پزشكان ديگر شد: پزشكان از آقاي شافر خواستند كه نخستين بيمار شركت‌كننده در آزمايشي باشد كه جراحان پيوند براي بيش از ۶۵ سال آرزوي آن را داشتند. اگراين عمل نتيجه‌بخش بود، او مي‌توانست يك كبد اهدايي دريافت كند و در عين حال نياز به مصرف داروهاي قوي براي جلوگيري از رد اين عضو توسط سيستم ايمني نداشته باشد.

قبل از كشف داروهاي ضد رد، پيوند اعضا غيرممكن بود. تنها راه براي اينكه بدن بتواند يك اندام اهدايي را دريافت كند اين است كه سيستم ايمني سركوب شود. اما خود اين داروها خطرناك هستند، موجب افزايش خطر عفونت، افزايش سطوح كلسترول، تشديد بيماري‌هاي قلبي، ديابت و نارسايي كليه مي‌شوند. به‌طور متوسط طي پنج سال پس از پيوند يك كبد، ۲۵ درصد و طي ده سال، ۴۰-۳۵ درصد از بيماران از دنيا مي‌روند. دكتر هومار جراح پيوند اعضا در دانشگاه مركز پزشكي پيتزبورگ كه نويسنده‌ي مقاله نيز است، مي‌گويد:

اگرچه ممكن است كه كبد كار كند ولي اين احتمال وجود دارد كه بيماران در اثر يك حمله‌ي قلبي يا سكته يا نارسايي كليه از دنيا بروند. اين اتفاق ممكن است به‌طور كامل ناشي از داروهاي ضد رد پيوند نباشد اما اين داروها نيز در اين اتفاق نقش دارند و به‌خصوص كليه دچار آسيب مي‌شود. اين يك مسئله‌ي عادي است كه بيماري كه پيوند ريه، كبد يا قلب داشته است، در انتها مجبور شود پيوند كليه را نيز انجام دهد.

بيماران معمولا درمورد خطرات اين داروها آگاه هستند اما چاره‌اي ندارند و درصورت عدم انجام اين عمل سرنوشت بدتري در انتظار آن‌ها است. در صورت اجتناب از عمل پيوند عضو، مرگ در انتظار افرادي خواهد بود كه نياز به پيوند كبد، قلب يا ريه دارند. همچنين بيماران كليوي بايد تا پايان عمر دياليز شوند و اميد به زندگي و كيفيت زندگيشان نسبت به آن‌هايي كه عمل پيوند كليه را انجام مي‌دهند، پايين‌تر خواهد آمد.

كورسوي اميد

در سال ۱۹۵۳، دكتر پيتر مداوار و همكارانش در بريتانيا آزمايشي را با نتيجه‌اي بسيار قابل‌توجه انجام دادند كه جايزه‌ي نوبل را نيز براي آن‌ها به ارمغان آورد. او نشان داد كه مي‌توان سيستم ايمني موش‌ها را طوري يادگيري دارد كه بافت پيوندشده از موش ديگري را رد نكنند. بااين‌حال روش او كاملا عملي نبود. اين روش شامل تزريق سلول‌هاي سفيد خون يك موش غيرخويشاوند به موش‌هاي نوزاد يا جنين بود. هنگامي كه اين موش‌ها بالغ ‌شدند، پژوهشگران قطعاتي از پوست موش غيرخويشاوند را روي پشت موش‌هايي كه سلول‌هاي خوني او را دريافت كرده بودند، پيوند زدند. اين موش‌ها پيوند را قبول مي‌كردند، گويي كه آن پوست، پوست خودشان بود. اين موضوع نشان مي‌داد كه سيستم ايمني مي‌تواند اصلاح شود. اين مطالعه منجر به آغاز يك تلاش علمي درجهت يافتن راهي براي يادگيري سيستم ايمني افراد بالغ نيازمند پيوند عضو شد.

دكتر پيتر مداوار در سال ۱۹۶۰ به‌خاطر مطالعاتي كه روي سيستم ايمني انجام داده بود، جايزه‌ي نوبل دريافت كرد

البته اين كار دشواري بود. سيستم ايمني در افراد بالغ قبلا توسعه يافته است؛ درحالي‌كه در موش‌هاي نوزاد هنوز در حال يادگيري اين موضوع است كه چه چيزي عامل خارجي است و چه چيزي نيست. دكتر هومار گفت: «شما در حال تلاش براي فريب دادن سيستم ايمني هستيد و اين كار آساني نيست».

دكتر جيمز ماركمن، رئيس بخش جراحي پيوند اعضا در بيمارستان عمومي ماساچوست مي‌گويد:

بيشتر پژوهش‌هاي علمي انجام‌شده تاكنون، روي بيماران نيازمند پيوند كبد و كليه بوده است كه البته چند دليل دارد.

اين اندام‌ها را مي‌توان از اهداكننده‌هاي زنده دريافت كرد و بنابراين سلول‌هاي فرد اهداكننده براي استفاده به‌منظور يادگيري سيستم ايمني فرد بيمار دريافت‌كننده‌ي پيوند در دسترس است. درمقايسه با ديگر اندام‌ها، افراد بيشتري به كليه نياز دارند؛ ساليانه در آمريكا درحدود ۱۹۵۰۰ پيوند كليه و ۸ هزار پيوند كبد انجام مي‌شود و كليه‌هاي پيوندشده به‌ندرت با استفاده از داروهاي سركوب‌گر سيستم ايمني براي يك عمر دوام مي‌آورند. دكتر جوزف لونتال كه برنامه‌هاي پيوند كليه و پانكراس را در دانشگاه شمال غربي هدايت مي‌كند، مي‌گويد:

اگر شما ۴۰-۳۰ سال داشته باشيد و يك پيوند كليه انجام دهيد، احتمالا آن تنها كليه‌اي كه شما نياز خواهيد داشت، نخواهد بود.

دكتر ماركمن مي‌گويد:

يك دليل ديگر براي تمركز روي كليه اين است كه اگر چيزي اشتباه پيش برود، دنيا به آخر نمي‌رسد. اگر تلاش براي قطع مصرف داروهاي سركوب‌كننده‌ي سيستم ايمني در بيماران با شكست مواجه شود، آن‌ها مي‌توانند براي تميز كردن خونشان دياليز انجام دهند. [اما] رد ديگر اعضاي پيوندشده مي‌تواند به‌معناي مرگ بيمار باشد.

كبد به چندين دليل پژوهشگران را به دام مي‌اندازد. احتمال نپذيرفتن آن توسط سيستم ايمني كمتر است. حتي زماني‌كه رد پيوند اتفاق مي‌افتد، آسيب فوري كمتري به اندام وارد مي‌شود و گاهي اوقات پس از اينكه افراد سال‌ها با يك كبد پيوندشده زندگي مي‌كنند، بدن آن‌ها آن عضو را مي‌پذيرد. اين موضوع به‌طور تصادفي در چندين بيمار كشف شده است، وقتي خودشان تصميم گرفته بودند كه عمدتا به‌علت هزينه‌ي داروها و اثرات جانبي آن، اين داروها را ديگر مصرف نكنند. حدود ۲۰-۱۵ درصد از بيماران پيوند كبدي كه اين راهبرد خطرناك را در پيش گرفته‌اند موفق شده‌اند، اما تنها پس از سال‌ها مصرف دارو. دكتر آلبرتو سانچز متخصص كبد گزارش كرده است كه تا ۸۰ درصد از بيماران مي‌توانند مصرف داروهاي ضد رد پيوند را متوقف كنند. البته به‌طور كلي اين بيماران سالخورده بوده‌اند (سيستم ايمني بدن با افزايش سن ضعيف‌تر مي‌شود). آن‌ها براي مدت زمان طولاني از داروهاي ضد رد پيوند استفاده كرده بودند و به‌طور معمول نمونه‌برداري از بافت كبد را انجام مي‌دادند. اگرچه آسيب ناشي از داروهاي سركوب‌كننده‌ي سيستم ايمني تجمعي و غيرقابل بازگشت است و استفاده‌ي بيش از يك دهه يا بيشتر مي‌تواند منجر به بروز آسيب‌هاي جدي شود. هنوز راهي براي پيش‌بيني اينكه چه كسي در صورت كنار گذاشتن داروهاي خود موفق خواهد شد، وجود ندارد.

پژوهشگران هرچه بيشتر درمورد همكاري سلول‌هاي سفيد خون كه پاسخ به عفونت‌ها و سرطان‌ها (و اعضاي پيوند شده) را كنترل مي‌كنند، آگاهي كسب كنند، بيشتر درمورد اصلاح سيستم ايمني بدن اميدوار مي‌شوند. بسياري از انواع سلول‌هاي سفيد خون با هم كار مي‌كنند تا پاسخ‌هاي ايمني را ايجاد كرده و آن را كنترل كنند. تعدادي از پژوهشگران تصميم گرفته‌اند روي نوع خاصي از اين سلول‌ها كه لنفوسيت‌هاي T تنظيمي ناميده مي‌شوند، كار كنند. اين‌ها نوعي از سلول‌هاي سفيد خون هستند كه به بدن كمك مي‌كنند سلول‌هاي خودي را شناسايي كند و بداند كه اين‌ها عامل خارجي نيستند. اگر اين سلول‌هاي تنظيمي از بين بروند يا دچار اشكالي شوند، افراد ممكن است دچار بيماري‌هايي شوند كه در آن سيستم ايمني به بافت‌ها و اندام‌هاي خود بدن حمله مي‌كند.

ايده‌ي اين كار اين است كه سلول‌هاي تنظيمي T را از بيماري كه در نزديكي زمان پيوند كليه است، جدا كنند. دانشمندان سپس تلاش مي‌كنند كه اين سلول‌ها را به‌همراه سلول‌هاي فرد اهداكننده در آزمايشگاه پرورش دهند. سپس سلول‌هاي T به فرد بيمار تزريق مي‌شود. دانشمندان اميدوارند كه اين فرايند بتواند به سيستم ايمني يادگيري دهد كه بتواند اندام‌هاي اهدايي را به‌عنوان بخشي از بدن بيمار قبول كند. آنگوس تامسون مدير ايمونولوژي پيوند در دانشگاه مركز پزشكي پيتزبورگ، مي‌گويد:

اين سلول‌هاي جديد T به ساير سيستم ايمني پيام مي‌دهند كه عضو پيوندي را به حال خود بگذارند.

دكتر ماركمن كه در حال كار روي بيماران پيوند كبدي است و دكتر لونتال كه با بيماران داراي پيوند كليه كار مي‌كند، در حال آغاز مطالعاتي با استفاده از سلول‌هاي T تنظيمي هستند. در پيتزبورگ اين طرح براي دستكاري نوع ديگري از سلول‌ها است كه سلول‌هاي تنظيمي دندريتيك ناميده مي‌شوند. همچون سلول‌هاي T تنظيمي، اين سلول‌ها نيز كمياب بوده و ساير سيستم ايمني را قادر مي‌سازند كه بتواند خودي را از خارجي تشخيص دهد. يكي از مزيت‌هاي سلول‌هاي تنظيمي دندريتيك اين است كه پژوهشگران مجبور نيستند آن‌ها را در مقادير زياد جداسازي و رشد دهند. به‌جاي اين كار، دانشمندان مي‌توانند نوع فراوان‌تري از سلول‌ها (سلول‌هاي نابالغ سفيد خون) را تحريك كنند تا در ظروف آزمايشگاهي به سلول‌هاي دندريتيك تبديل شوند. دكتر تامسون گفت:

براي توليد سلول‌هاي دندريتيك با استفاده از اين روش به يك هفته زمان نياز است. درمقايسه، توليد مقدار كافي از سلول‌هاي T تنظيمي به چندين هفته زمان نياز دارد.

سلول‌هاي T تنظيمي همچنين لازم است كه در جريان خون باقي بمانند تا پاسخ سيستم ايمني را كنترل كنند در حالي‌كه سلول‌هاي دندريتيك لازم نيست براي مدت طولاني در چنين وضعيتي بمانند. آن‌ها سيستم ايمني را طي سفر كوتاهي در جريان خون تحت كنترل درمي‌آورند. دكتر ماركمن گفت:

هركدام از ما از مزيت‌هاي يك رويكرد متفاوت استفاده مي‌كنيم. هنوز آشكار نيست كه كدام روش، بهترين است اما پژوهش در اين نقطه در موقعيت جذابي قرار گرفته است.

دكتر لونتال مي‌گويد «من اين سؤال را هر بار كه بيماران خود را مي‌بينم از خودم مي‌پرسم كه درمورد بيماراني كه قبلا يك پيوند عضو داشته‌اند، چه؟ آيا براي آن‌ها خيلي دير شده است؟»

در حال حاضر پاسخ اين است كه بله خيلي دير شده است. اين بيماران كانديداهاي مناسبي براي استراتژي‌هاي جديد اصلاح سيستم ايمني نيستند، اما پژوهشگران اميدوارند كه اين موقعيت همگام با افزايش علم آن‌ها در اين زمينه تغيير كند.

مايكل شافر كه اين پيوند كبد انجام داده است، نخستين فردي است كه روشي جديدي را تجربه مي‌كند كه ممكن است بتوانند به حذف داروهاي ضد رد پيوند در افراد گيرنده‌ي عضو كمك كند

يك نفر بايد اولين باشد

زماني‌كه به مايكل شافر، بيمار پيتزبورگي گفته شد كه نياز به پيوند كبد دارد و مي‌تواند اولين بيمار اين آزمايش باشد، او شانه‌هايش را بالا انداخت و گفت: يك نفر بايد اولي باشد.

آقاي شافر به جستجوي يك اهداكننده پرداخت؛ يك خويشاوند نزديك كه حاضر بود يك عمل جراحي را براي برداشت بخشي از كبد خود انجام دهد يا يك غريبه كه مايل به اهداي كبد بود و سلول‌هاي او با سلول‌هاي بيمار سازگاري داشتند. دانشمندان به او گفتند كه چگونه دست به كار شود و فورا از خانواده، سپس خويشاوندان، دوستان و همكارانش كمك بخواهد. اگر در اين مرحله موفق نمي‌شد، مجبور بود از راه آگهي و از شبكه‌هاي اجتماعي چنين فردي را پيدا كند. آقاي شافر هفت برادر داشت. چهار برادر داراي سني بيش از ۵۵ سال بودند كه اين سن براي انجام اين عمل مناسب نبود. سه برادر جوان‌تر نيز در وضعيت جسماني ضعيفي به سر مي‌بردند. او به خويشاوندان خود روي آورد. سه نفر موافقت كردند و يك نفر از آن‌ها به‌نام ديدر كانون ۳۴ ساله، گزينه‌ي خوبي بود و براي انجام عمل آماده شد.

عمل در تاريخ ۲۸ سپتامبر سال ۲۰۱۷ انجام شد. پس از آن آقاي شافر چهل قرص در روز مصرف مي‌كرد تا از بروز عفونت پيشگيري كند و در حالي‌كه بدن او در حال يادگيري براي قبول عضو جديد بود، سيستم ايمني سركوب شد. اما اكنون او در روز فقط يك قرص مصرف مي‌كند؛ يك مقدار كم، حدود يكي از سه داروي ضد رد پيوندي است كه او در آغاز آن‌ها را مصرف مي‌كرد و پزشكان اميدوارند كه او حتي بتواند همين يك قرص را هم ديگر مصرف نكند.

مورد او ممكن است وسوسه‌انگيز باشد اما او فقط يك بيمار است. دانشمندان قصد دارند اين روش را روي ۱۲ بيمار ديگر نيز اجرا كنند و اگر موفق شدند، اندازه‌ي مطالعه را گسترش دهند و بيماران بيشتري را در مناطق مختلف تحت پوشش قرار دهند.

براي آقاي شافر همه چيز ارزشش را داشت. او فعال است و در حال كاشي‌كاري آشپزخانه‌ي خانه‌ي خود است. او برف‌ها را پارو مي‌كند و چمن‌هاي اطراف را كوتاه مي‌كند و به مراقبت از نوه‌اش مي‌پردازد. او مي‌گويد كه اميدوار است بتواند صد سال زندگي كند.