موفقيت‌آميزبودن واكسن كوويد ۱۹ به چه معنا است؟

وقتي نمايندگان شركت دارويي فايزر مي‌گويند تا پايان اكتبر متوجه خواهند شد كه آيا واكسن كوويد ۱۹ آن‌ها اثربخش است يا نه، منظور آن‌ها اين است: اگر در كارآزمايي آن‌ها كه شايد شامل ۴۴ هزار نفر باشد، فقط ۳۲ نفر با علائم خفيف كوويد ۱۹ و آزمايش مثبت ظاهر شوند و اگر ۲۶ نفر از آن‌ها به‌جاي واكسن دارونما دريافت كرده باشند، مشخص مي‌شود واكسن آن‌ها اثربخش است.

براساس دستورالعمل‌هاي تعيين‌شده‌ي سازمان غذا و داروي آمريكا (FDA)، واكسن مؤثر كارآيي ۵۰ درصد با فاصله‌ي اطمينان آماري بين ۳۰ تا ۷۰ درصد دارد. براين‌اساس، در اين نقطه شركت فايزر مي‌تواند كارآزمايي خود را متوقف كند. ازانديشه متخصصين متخصص، اين واكسن موفقيت‌آميز محسوب مي‌شود؛ البته هيچ‌كس صريحا ادعا نمي‌كند كه چنين چيزي اتفاق خواهد افتاد يا اگر اتفاق افتد، شركت آن اعداد را به FDA ارائه مي‌دهد و مي‌خواهد دادن واكسن به مردم را شروع كند. سخن‌گوي فايزر گفت: «اين پروتكل فقط مشخص مي‌كند كه مطالعه درصورت بيهودگي (بدون نتيجه بودن) متوقف مي‌شود و تعهدي اجباري براي توقف مطالعه درصورت اعلام اثربخشي تعيين نمي‌كند.»

ترجمه: آن‌ها فضاي مانوري براي ادامه‌دادن دارند و مي‌توانند درخواست مجوز استفاده‌ي اضطراري كنند. البته مجوز استفاده‌ي اضطراري مي‌تواند به دلايل عملي و اخلاقي مختلف به سدي پيش روي كارآزمايي‌هاي ديگري تبديل شود كه در حال پيشرفت هستند.

اشكالات مرتبط با پروتكل‌هاي توسعه‌ي واكسني براي كوويد ۱۹ در حال ظاهرشدن هستند. اكنون كه چندين شركت دارويي برنامه‌هاي خود را درباره‌ي نحوه‌ي آزمايش كانديداهاي واكسن كوويد ۱۹ منتشر كرده‌اند، پژوهشگران درباره‌ي اين پروتكل‌ها سؤال مي‌كنند.

حتي اگر كسي بتواند با اطمينان بگويد كه آيا واكسن خاصي اثرگذار است يا نه، مشخص نيست كه آيا كارآزمايي‌ها مي‌توانند مشخص كنند كه كدام‌يك كارآيي بهتري دارد و براي چه كساني بهتر است. علاوه‌بر‌اين، كسي واكسن‌ها را به‌طور مستقيم باهم مقايسه نمي‌كند و هدف همچنان دستيابي به يك يا چند واكسن است كه از افراد مختلف دربرابر كوويد ۱۹ محافظت كند. موضوع اين است كه چگونه كارآزمايي‌هاي واكسن طراحي مي‌شوند و اين آزمايش‌ها چه چيزي را نشان مي‌دهند و نحوه‌ي مقايسه‌ي واكسن‌ها با يكديگر چگونه است.

كارآزمايي‌هاي بزرگ واكسن همه تا حدودي به تعريف نقاط پاياني (end points) بستگي دارند كه عبارت‌اند از علائم عفونت يا بيماري كه پژوهشگران آن‌ها را در محاسبات خود درانديشه متخصصين مي‌گيرند. اساس كار بدين‌صورت است كه شما به ده‌هاهزار فرد واكسن و به چندهزار فرد دارونما را مي‌دهيد و مي‌بينيد چه كساني به نقاط پايانيِ ازپيش‌تعيين‌شده مي‌رسند. اگر تعداد بيشتري از افراد گروه دارونما به آن نقاط برسند، واكسن اثر مي‌گذارد.

نكته‌ي مهم اين است كه چه چيزي واقعا نقطه‌ي پاياني را مشخص مي‌كند؟ بديهي است كه موضوع مهم عفونت با ويروس SARS-CoV-2 است؛ اما در موارد ديگر ممكن است اختلاف‌انديشه متخصصينهايي وجود داشته باشد. همچنين، مي‌توانيد از معيار همبسته با ايمني مانند آنتي‌بادي‌هاي موجود در خون استفاده كنيد. در اين زمينه، در كارآزمايي‌ها معمولا از علائم استفاده مي‌شود؛ اما سؤال اين‌ است كه آيا در محاسبات تفاوت بين بيماري خفيف مانند سرفه يا درد عضلاني با بيماري شديد در انديشه متخصصين گرفته مي‌شود كه به دستگاه تنفس مصنوعي يا مراقبت‌هاي ويژه نياز دارد.

فايزر و شركت‌هاي ديگري كه درزمينه‌ي توسعه‌ي واكسن كرونا مشغول به فعاليت هستند، از علائم خفيف و آزمايش مثبت كوويد ۱۹ به‌عنوان «نقاط پايايي اوليه» و از بيماري شديد به‌عنوان «نقطه‌ي پاياني ثانويه» استفاده مي‌كنند. بااين‌حال، ممكن است شمارش موارد خفيف بهترين رويكرد نباشد. اريك توپول، استاد پزشكي مولكولي در مؤسسه‌ي تحقيقات اسكريپس است كه بر پروتكل‌هاي كارآزمايي‌ها نظارت كرده. وي مي‌گويد:

اگر به‌دنبال واكسن‌هايي هستيد كه درنهايت به‌دست ميلياردها نفر برسد، شايد بخواهيد ابتدا مطمئن شويد كه آن‌ها بيشتر با علائم شديد مقابله مي‌كنند و نه علائم خفيف. اين مي‌تواند سركوب بدترين رويدادها، بيماري‌هايي كه به بستري‌شدن نياز دارند و موارد بدتر از آن باشد. علائم خفيف شبيه ‌سرماخوردگي‌ سيگنال‌هاي خوبي براي سنجش كارآيي نيستند.

كارآزمايي‌ها به‌دنبال معياري هستند كه دانشمندان به آن «كارآيي واكسن» مي‌گويند و نحوه‌ي محاسبه‌ي آن بدين‌ترتيب است: يك منهاي خطر نسبي ابتلا به عفونت در كسي كه واكسن را دريافت كرده است، دربرابر كسي كه واكسن را دريافت نكرده است. نقطه‌ي پاياني اختلاف ميان آن گروه‌ها است؛ اما دليل اينكه كارآزمايي‌ها به ده‌ها‌هزار فرد نياز دارند، اين است كه مي‌خواهند تفاوت‌هاي اندك در اثربخشي دارو را پيدا كنند. همچنين، افراد مختلف (مثلا كودكان دربرابر سال‌خوردگان)‌ به‌طور متفاوتي بيمار مي‌شوند؛ بنابراين، قدرت واكسن نيز ممكن است اهميت داشته باشد. اگر واكسني كاملا موفقيت‌آميز نباشد، با درانديشه متخصصين‌گرفتن صدهاميليون فردي كه واكسن را دريافت مي‌كنند، حتي اختلاف‌هاي ناچيز در نحوه‌ي بيمارشدن و ميزان عفوني‌بودن افرادي كه واكسن را دريافت مي‌كنند، تفاوت‌هاي واقعي به‌همراه خواهد داشت.

ازانديشه متخصصين متخصص، FDA واكسني با ۵۰ درصد كارآيي مي‌خواهد كه محدوده‌ي آن از ۳۰ تا ۷۰ درصد است. توپول مي‌گويد:

هر مقداري بين ۳۰ تا ۵۰ درصد كارآيي كمي است؛ اما اين فقط يك معيار است. سطح ديگري از كارآيي اين است كه چه نوع رويدادهايي سركوب مي‌شود؟ آيا عفونت‌هاي مهم را سركوب مي‌كنيد؟ اين سنجه‌اي از قدرت واكسن است. اشكال موجود در اينجا آن است كه ازانديشه متخصصين محاسبات مهار موارد خفيف معادل مهار موارد شديد در انديشه متخصصين گرفته مي‌شود.

عجيب‌تر اينكه كارآزمايي‌هاي مختلف از تعاريف متفاوتي براي آن علائم خفيف استفاده مي‌كنند كه بدان‌معنا است كه آن‌ها نقاط پاياني متفاوتي را دنبال مي‌كنند. براي مثال، فايزر نقطه‌ي پاياني اوليه‌ي خود را به‌عنوان آزمايش مثبت كوويد ۱۹ و هريك از اين موارد تعريف مي‌كند: تب، سرفه، تنگي تنفس، لرز، درد عضلاني، از‌دست‌دادن حس بويايي يا چشايي، گلودرد، اسهال يا استفراغ. تعريف دوم كه براساس تعريف مركز كنترل و پيشگيري از بيماري (CDC) است، خستگي مفرط، سردرد، آبريزش يا گرفتگي بيني و تهوع را نيز شامل مي‌شود.

مدرنا مي‌گويد نقطه‌ي پاياني اوليه علاوه‌بر آزمايش مثبت، سرفه، تنگي نفس، ذات‌الريه و دو مورد از اين موارد است: تب، لرز، درد عضلاني، سردرد، گلودرد و از‌دست‌دادن حس بويايي يا چشايي. بااين‌حال، پروتكل‌هاي جانسن، زيرمجموعه‌ي شركت جانسون ‌اند‌ جانسون، تمام اين‌ها را وارونه مي‌كند و از علائم شديدي مانند نارسايي تنفسي و بستري‌شدن به‌عنوان نقاط پاياني اوليه و علائم خفيف به‌عنوان نقاط پاياني ثانويه استفاده مي‌كند.

مدرنا و شركت‌هاي ديگر تنها يكي دو تجزيه‌و‌تحليل موقت انجام مي‌دهند. فايزر چهار تجزيه‌و‌تحليل موقت انجام مي‌دهد و مديرعامل شركت گفته است كه ممكن است تا آخر اكتبر، داده‌هاي اولين تجزيه‌و‌تحليل خود را داشته باشند.‌ براين‌اساس، شركت مي‌تواند كارآيي را فقط با چند رويداد نشان دهد: ۲۶ عفونت داراي علايم خفيف در گروه دارونما از مجموع ۳۲ مورد. توپول مي‌گويد: «اگر آن ۲۶ رويداد سردرد و گلودرد باشند، چه؟ آيا اين اطمينان كافي به شما مي‌دهند كه واكسن مؤثري داريم؟ اين مطمئنا به من اطمينان نمي‌دهد.» نتايج ازانديشه متخصصين آماري معني‌دار خواهد بود؛ اما اين تنها معيار مطالعه كارآزمايي نيست و به‌گفته‌ي دين، مي‌تواند كارآيي واكسن را بيش‌ازحد نشان دهد.

سؤال اين است: اگر كارآزمايي كارآيي را پس از تجزيه‌و‌تحليل اوليه اعلام كند، آيا آن‌ها كارآزمايي را در آن مرحله متوقف مي‌كنند؟ درحالي‌كه ممكن است كسي اين كار را نكند، به‌انديشه متخصصين مي‌رسد بتواند آن را انجام دهد‌. اين مورد حتي تعهدي را نقض نمي‌كند كه شركت‌ها براي توليد واكسني بي‌خطر و مؤثر ازطريق كارآزمايي‌هاي اخلاقي بدون تأثير سياسي امضا كرده‌اند.

ازانديشه متخصصين متخصص، حتي آن اعداد رويدادهاي ظاهرا كوچك موجب افزايش كارآيي مي‌شوند. فايزر مي‌تواند از اينجا مستقيما به درخواست مجوز استفاده‌ي اضطراري برسد. اگر اين كار انجام شود، آن‌ها مي‌توانند واكسيناسيون مردم را شروع كنند؛ اما كارآزمايي آن‌قدر زود متوقف مي‌شود كه ممكن است عوارض جانبي بالقوه يا تفاوت‌هاي موجود در نحوه‌ي پاسخ گروه‌هاي مختلف جمعيت دربرابر واكسن را نشان ندهد. دين مي‌گويد:

اين نتايج ازانديشه متخصصين متخصص مي‌توانند آنچه FDA تعيين كرده است، برآورده كنند: ۵۰ درصد كارآيي و ۳۰ درصد حد پايين‌تر. باوجوداين، خطر بزرگ اين است كه اطلاعات بسيار كمي درباره‌ي نقاط پاياني ثانويه يا موارد ديگري خواهيد داشت كه براي تصميم‌گيري مهم هستند.»

از همه بدتر اينكه، كسي نمي‌داند مجوز استفاده‌ي اضطراري (EUA) چه اثرهايي روي كارآزمايي‌هاي در‌حال‌انجام ديگر خواهد داشت. در سخت‌گيرانه‌ترين تعريف ممكن از اخلاق پزشكي، داشتن واكسني كه مؤثر باشد، به اين معنا است كه آزمايشگاه‌ها و شركت‌هاي ديگر داراي فرمول‌هاي ديگر آزمايش‌هاي خود را متوقف كنند؛ زيرا كارآزمايي‌هاي مذكور خطرهاي غيرضروري را براي افراد شركت‌كننده ايجاد مي‌كنند. اين امر احتمالا در شرايط حاضر صادق نيست؛ چرا‌كه به‌دليل نياز همه‌ي مردم جهان به واكسن و اشكالاتي كه ازانديشه متخصصين توليد و توزيع وجود دارد، به بيش از يك واكسن نياز داريم.

بااين‌همه، براي كارآزمايي‌هاي ديگر چه اتفاقي مي‌افتد؟ اليزابت هالوران، متخصص كارشناس طراحي كارآزمايي واكسن در مركز تحقيقات سرطان فرد هاچينسون، مي‌گويد در اين وضعيت كه واكسني اجازه‌ي استفاده‌ي اضطراري را دريافت كرده است، ادامه‌ي كارآزمايي‌هاي ديگر غيراخلاقي نيست. باوجوداين، اگر در هر نقطه‌اي كسي واكسن تأييد‌شده‌اي داشته باشد كه مرحله‌ي سوم را بگذراند و مجوز بگيرد، با مسئله‌ي اخلاقي روبه‌رو خواهيد شد.

سخن‌گوي FDA گفت آژانس قصد دارد راهنمايي‌هاي بيشتري درباره‌ي اين موضوع منتشر كند كه شركت‌ها براي گرفتن مجوز استفاده‌ي اضطراري به چه چيزي نياز دارند و نحوه‌ي اثر احتمالي آن روي كارآزمايي‌هاي درحال‌انجام ديگر چگونه است.

البته اگر دولت‌هايي مثل آمريكا مجوز انجام هم‌زمان چندين كارآزمايي چندين واكسن را صادر نمي‌كردند، شايد مي‌شد از تمام اين اشكالات اجتناب كرد؛ اما دولت با پرداخت ميلياردها دلار، به آغاز سريع اين كارآزمايي‌ها كمك كرده است. بااين‌حال ازانديشه متخصصين طراحي كارآزمايي‌ها، درخواست‌هاي كمي صورت گرفته و كسي نتوانسته است كارآزمايي مشتركي را راه‌اندازي كند كه در آن چندين واكسن با گروه دارونماي مشترك در رقابتي مستقيم باهم مقايسه شوند. در اين وضعيت، از‌آنجاكه هريك از كارآزمايي‌ها نقاط پاياني متفاوتي را تعريف مي‌كنند، مقايسه‌ي كارآزمايي‌ها با يكديگر بسيار دشوار مي‌شود.

پيتر باخ، متخصص همه‌گيرشناسي و مدير مركز پيامدها و سياست بهداشت و آزمايشگاه ارزش‌گذاري دارو در مركز سرطان مموريال اسلون كترينگ مي‌گويد:

منطقي است كه استدلال كنيم كه درباره‌ي انتخاب واكسني اهميت مي‌دهيد كه حتي ۲ درصد مؤثرتر باشد. ۲ درصد معادل هزاران زندگي است؛ بنابراين، با فرض اينكه همه‌چيز برابر است، ترجيح مي‌دهيد كه آن را داشته باشيد. واكسن‌ها از پلتفرم‌ها و فناوري‌هاي بسيار متفاوتي استفاده مي‌كنند و به‌عبارت‌ديگر، فرضيه‌هاي زيستي پشت‌صحنه‌ي آن‌ها متفاوت است. احتمال زيادي وجود دارد كه همه مانند هم كار نكنند.

در اروپا، سازمان جهاني بهداشت كارآزمايي مشتركي را سازمان‌دهي كرده است كه هدف آن آزمودن چندين واكسن كوويد ۱۹ و مقايسه‌ي آن‌ها با يكديگر است؛ اما درحالي‌كه چندين شركت در كارآزمايي مرحله‌ي سوم واكسن‌هاي خود قرار دارند، كارآزمايي مشترك هنوز آغاز نشده است. دين مي‌گويد: «اگر از گروه دارونماي مشتركي استفاده كنيد، تعداد شركت‌كنندگان در آزمايش‌ها به‌طور‌كلي كاهش خواهد يافت و مقايسه‌ي مستقيم امكان‌پذير مي‌شود.» البته در بيشتر كشورها كارآزمايي‌هاي به‌طور مستقل رو به پيش حركت كرده‌اند و ديگر انجام اين كار ممكن نيست. ناگفته نماند شركت‌ها به مقايسه‌شدن باهم تمايلي ندارند و به‌دنبال انحصارطلبي هستند. آزمايش‌هاي تن‌به‌تن به بازار اجازه مي‌دهد كه محصولات آن‌ها را باهم مقايسه كنند و شركت‌ها راهي براي تحريف نتايج خود ندارند.

باخ مي‌گويد نبايد به شركت‌ها اجازه داد تا مستقل درباره‌ي طرح‌هاي خود تصميم‌گيري كنند. او مي‌گويد: «وقتي به‌‌قطع مي‌دانيم كه مثلا X يا Y را نمي‌خواهيم و به‌دنبال چيز ديگري هستيم، اينجا جايي است كه دولت بايد وارد عمل شود و رفتار بازار را اصلاح كند.» البته بايد گفت بديهي است كه كارآزمايي‌ها براساس استانداردهاي دقيق علمي انجام مي‌شود و كساني كه در اين شركت‌ها كار مي‌كنند، در حرفه‌ي خود مهارت دارند و كسي نمي‌خواهد جهاني بدون واكسن ببيند يا واكسني داشته باشد كه بيماري را متوقف نكند يا عوارض جانبي فراواني داشته باشد.

در‌اين‌ميان، مسئله ي ديگري وجود دارد كه به آن توجه نمي‌شود. به‌انديشه متخصصين مي‌رسد واكسن متوسط بتواند از دستيابي به واكسن بهتر مانع شود. شايد هم بدتر، چندين واكسن مؤثر دربرابر كوويد ۱۹ مؤثر تأييد شوند و اشكال انتخاب واكسن پيش آيد. انتخاب نوع واكسن مي‌تواند بيش از بهتربودن واكسن به عوامل ديگري مانند دسترسي به واكسن بستگي داشته باشد. افرادي كه به واكسن نياز دارند (همه‌ي ما)، ممكن است حتي داده‌هاي مناسبي نداشته باشيم تا تفاوت آن‌ها را متوجه شويم. اين واكسن‌ها هم موفقيت و هم ناكامي خواهند بود.