ايدهاي جديد درمورد نحوه آغاز سرطان
سلولها، واحدهاي حياتي بدن ما را تشكيل ميدهند و ميتوانند براي رشد، مبارزه با بيماريها و ترميم جراحت، كپيهايي از روي خودشان بسازند. سلولها داراي مكانيسمهاي دروني براي حفظ صحت انتقال اطلاعات ژنتيكي از نسلي به نسل بعد و نيز تقسيم بهموقع سلول براي ساخت بافتهاي جديد با بازسازي بافتهاي آسيبديده هستند.
اما وقتي سلولها براي توليد سلولهاي جديد درحال تقسيم هستند، ممكن است خطاهايي به نام جهش (موتاسيون) پيش آيند. اگر در يك سلول تعداد كافي از جهش در ژنهايي كه كنترلكنندهي رشد سلول و حفظ درستي انتقال ژنوم از نسلي به نسل بعد هستند (ژنهاي سركوبكنندهي تومور و انكوژنها)، تجمع پيدا كند، سلول ثبات خود را از دست داده و شروع به تقسيم سلولي سريعتر از حالت طبيعي ميكند كه منجر به بروز سرطان ميشود. جهش در بعضي از اين ژنها ميتواند موجب شود كه سرعت ايجاد جهشها بيشتر شود؛ پديدهاي كه با عنون «بيثباتي ژنتيكي» شناخته ميشود.
ژنهاي بيثباتي ژنتيكي ممكن است حاصل زماني بوده باشد كه در آن يك ارگانيسم تكسلولي نياز به سازگاري به تغييرات سريع موجود در محيطش داشته است. همچنين ممكن است اين ژنها درجهت عملكردهاي ثانويهاي كه براي توسعهي ارگانيسم پرسلولي نياز بوده، تكامل يافته باشند و بنابراين با وجود نقششان در بيثباتي، حياتي هستند.
در اوايل دههي ۱۹۵۰، دانشمندان پيشنهاد كردند كه براي آغاز سرطان نياز به دو جهش است؛ زيرا ما از هر ژن دو نسخه داريم كه يكي را از پدر و ديگري را از مادر به ارث بردهايم. براساس اين فرضيه، تخريب در ژنهاي سركوبكنندهي تومور يا جهش در ژنهاي انكوژني كه مستقيما موجب سرطان ميشوند، پديدهي بعيدي است: بايد هر دو نسخه از ژن خراب شوند تا سرطان بهوجود آيد. اما اين ايده با نرخهاي بالاي شيوع سرطاني كه ما ميبينيم سازگار نيست.
اكنون پژوهشگران ميگويند سرطان ممكن است نسبتبه چيزي كه ما قبلا تصور ميكرديم، راحتتر پيش آيد. پژوهشگران با انجام آزمايشاتي روي سلولهاي مخمر و سلولهاي انساني در محيط كشت توانستهاند نشان بدهند كه براي توسعهي سرطان تنها يك جهش كافي است. نتايج اين پژوهش در مجلهي Nature منتشر شده است.
در اين آزمايشها از رويداد ابتدايي توسعهي سرطان يعني كسب ويژگي بيثباتي ژنتيكي تقليد شده است كه ويژگي آن تجمع سريعتر جهشها و تغييرات ژنوميكي است كه خودشان ميتوانند ژنهاي سركوبكنندهي تومور را تخريب يا انكوژنها را فعال كنند. تاكنون، مشخص كردن زمان و مكان پيدايش بيثباتي ژنتيكي دشوار بوده است. يكي از علتهاي اين امر اين بوده كه نمونههاي سرطاني مورد مطالعه مربوطبه مراحل آخر توسعهي سرطان و بنابراين حاوي انواع مختلفي از جهشها بودهاند. علت ديگر هم اين است كه در مطالعاتي كه روي ارگانيسمهاي مدل انجام شده است، تنها روي غيرفعالسازي برخي از ژنهاي خاص تمركز شده است.
سلولهاي سرطاني در حال تقسيم
پژوهش جديد از اين پرسش آغاز شد: اگر ما به سلولها اجازهي انتخاب دهيم، چطور ميشود كه سلولهاي پايدار به سلولهاي سرطاني تكامل پيدا ميكنند؟
هدف اوليه پژوهشگران پيدا كردن نخستين گام انتقال از ثبات ژنتيكي به بيثباتي ژنتيكي بود و اين كار با انتخاب سلولهايي كه دربرابر داروهاي مختلف مقاوم ميشدند، انجام شد؛ زنده ماندن در هر مرحله نياز به غيرفعالسازي يك ژن سركوبكنندهي تومور دارد.
پژوهشگران با تقليد دو جنبهي مهم از توسعهي سرطان يعني غيرفعالسازي ژنهاي سركوبكنندهي تومور و كسب مقاومت دارويي، به سلولها اين اجازه را دادند كه نحوهي تكامل سرعت جهش خود را انتخاب كنند. بهطور شگفتآوري و برخلاف پيشبينيها درمورد لاخبار تخصصي دو جهش، تنها يك جهش هتروزيگوت (جهش در يكي از دو نسخهي ژن)، مسير برگزيدهي حركت به سوي تكامل بيثباتي بود. اين بدان معنا است كه سرطان ممكن است تنها با يك جهش آغاز شود.
اين يافتهها با تفكر غالب در اين زمينه مغايرت دارد ؛ يعني همان چيزي كه قبلا اشاره شد كه گفته ميشود براي آغاز سرطان نياز به دو جهش غيرفعالسازي است. از آنجايي كه براي ايجاد بيثباتي ژنتيكي فقط يك جهش هتروزيگوت در يك ژن كافي است و برآورد شده است كه در سلولهاي انساني حدود ۳۰۰ مورد از اين ژنها وجود دارد، احتمال اينكه سلولها توانايي جهش سريعتري را كسب كنند، زياد است. درنتيجه، احتمال مورد هدف قرار گرفتن ژنهاي سركوبكنندهي تومور و انكوژنها و ژنهايي كه موجب متاستاز يا مقاومت دارويي ميشوند، بيشتر شده و تسريع توسعهي سرطان را بهدنبال خواهد داشت. نتايج اين پژوهش نشان ميدهد كه بروز يك جهش هتروزيگوت منفرد در يكي از اين ژنها، راه آساني براي كسب قدرت جهشزايي فوقالعاده در سلول است و به سرطان اجازه ميدهد سريعتر پيشروي كند.
از انديشه متخصصينات علمي، شبيه به چيزي كه در باكتري نشان داده شده است كه اين موجودات براي بقا در محيطهاي نامطلوب (مثلا بقا دربرابر آنتيبيوتيكها)، سرعت جهش خود را زياد ميكنند، يوكاريوتها نيز داراي ژنهايي هستند كه سرعت تكامل را زياد ميكنند و به سلول اجازه ميدهند كه از فرايند تقسيم كنترلشده فرار كند.
پژوهشگران با همكاري مركز پزشكي ژنوميك بيمارستان عمومي ماساچوست، به مطالعه اين موضوع پرداختند كه آيا همولوگهاي ژنهاي بيثباتي كه در مخمر پيدا شدند، در انسان نيز به همان شكل عمل ميكنند و البته چنين هم بود: از مجموع ۶ ژني كه مورد مطالعه قرار گرفتند، پيامد غيرفعال شدن ۵ ژن، بيثباتي ژنتيكي بود. پژوهشگران درمجموع ۵۷ ژن بيثباتي انساني پيدا كردند كه ۴۷ مورد از آنها تاقبل از آن در مطالعات سرطان معرفي نشده بودند و نياز به مطالعات بيشتري دارند. علاوهبراين، بسياري از اين ژنها داراي عملكرد مستقيمي در حفظ ژنوم نيستند. اين امر نشان ميدهد كه ديگر مسيرهاي سلولي مانند متابوليسم و كنترل كيفيت پروتئين ميتوانند در ايجاد بيثباتي نقش داشته باشد.
ايدهي ديگري كه پژوهشگران در آينده بيشتر به آن خواهند پرداخت، مطالعه اين موضوع است كه آيا در مراحل مختلف سرطان، انواع متفاوت بيثباتي بروز ميكند. از آنجا كه در تمام بافتها، ژنهاي يكساني بيان نميشوند، پژوهشگران فرض ميكنند اهداف ژني مختلفي در مرحلهي اوليه سرطان، در مرحلهي متاستاز و در مرحلهي مقاومت دارويي وجود دارد. پژوهشگران براي آزمايش اين فرضيه سيستمهاي آزمايشي را در ارگانوييدها (آرايههاي سلولي كه بافتها و اندامها را بازتوليد ميكنند) و مدلهاي حيواني توسعه خواهند داد تا در آنها بتوانند نقش بيثباتي در سرطانهاي مختلف را آزمايش كنند و مشخص كنند كه كدام مرحلهي بيثباتي مهمتر است و اين فرايند چگونه با درمانهاي سرطان تداخل ايجاد ميكند.
شايد بيثباتي ژنتيكي با پير شدن سلول نيز مرتبط باشد: وقتي يك سلول تقسيم ميشود، سرعت جهش مادهي ژنتيكي و نيز سرعت كوتاه شدن كرومواخبار تخصصيها و بازآراييهاي ساختاري افزايش مييابد. اگرچه رابطهي عليومعلولي اين رويدادها بهخوبي مشخص نشده است: آيا بيثباتي ژنتيكي پيامدي از پير شدن سلول و ناتواني سلول براي ترميم خود است يا اينكه بيثباتي موجب آغاز پيري سلول ميشود.
ارگانيسمهاي تكسلولي قادر هستند بدون پير شدن، تكثير شوند و اين شايد هدف مطالعهي ديگري باشد دراين زمينه كه چگونه اين سلولها ثبات ژنتيكي خود را خفظ ميكنند. درك اينكه چه چيزي سرعت تكامل سلول را كنترل ميكند، شايد منجر به طراحي درمانهاي هدفمندي شود كه بتوانند در انواع خاصي از سرطان بيثباتي ژنتيكي را به تأخير انداخته و طول عمر سالم انسان را افزايش دهند.
هم انديشي ها