پاسخ هورموني و دارويي در افراد چاق و لاغر يكسان نيست
براي نخستين بار، نتايج يك مطالعه نشان مي‌دهد كه چگونه هورمون‌هاي گلوكوكورتيكوئيدي مانند كورتيزول، سطوح قند و چربي را به‌طور متفاوتي طي ۲۴ ساعت شبانه‌روز و در جريان سيري و ناشتا، استراحت و فعاليت و شب و روز كنترل مي‌كنند.
پژوهش جديد كه روي موش‌ها انجام شده است، نشان مي‌دهد كه چرخه‌ي متابوليكي وابسته به زمان، با رژيم غذايي پركالري دچار تغيير مي‌شود. از آن جايي كه گلوكوكورتيكوئيدها به‌عنوان داروهايي براي درمان بيماري‌هاي التهابي مورد استفاده قرار مي‌گيرند، اين يافته‌ها نشان مي‌دهند كه پاسخ بيماران لاغر و چاق دربرابر درمان‌هاي استروئيدي يكسان نيست. اين پژوهش همچنين نشان‌دهنده‌ي عملكرد بيولوژيكي ريتم‌هاي روزانه‌ي ترشح هورمون (ترشح زياد قبل از بيدار شدن از خواب و سيري، ترشح كم در هنگام خواب و ناشتا) و نيز چرخه‌هاي روزانه‌ي ذخيره يا آزاد شدن قند و چربي در كبد است.
هر سلول بدن انسان تحت‌تأثير يك ساعت دروني قرار دارد كه ريتم‌هاي شبانه‌روزي ۲۴ ساعتهاي را دنبال مي‌كند. اين ريتم‌ها به‌وسيله‌ي چرخه‌ي طبيعي روز و شب و عمدتا به كمك نور خورشيد و تاحدودي نيز به‌وسيله‌ي عادات اجتماعي تنظيم مي‌شوند.
در يك سيستم سالم، هورمون‌هاي گلوكوكورتيكوئيدي، هر روز صبح از غدد فوق كليوي ترشح مي‌شوند. ترشح گلوكوكورتيكوئيدها پيش از بيدار شدن موجب مي‌شود كه بدن اسيدهاي چرب و قند را به‌عنوان منبعي از انرژي مصرف كند تا ما بتوانيم فعاليت‌هاي روزانه‌ي خود را آغاز كنيم. هنگامي كه ريتم شبانه‌روزي دچار اختلال مي‌شود (مثلا طي شب‌كاري يا پرواززدگي) يا زماني‌كه سطوح گلوكوكورتيكوئيدها تغيير مي‌كند (مثلا در سندرم كوشينگ يا استفاده‌ي باليني طولاني‌مدت از اين داروها)، اختلالات متابوليكي شديدي مانند چاقي، ديابت نوع۲ و بيماري كبد چرب ممكن است بروز كند. بنابراين، هدف پژوهشگران از انجام مطالعه‌ي حاضر، درك قله‌هاي روزانه‌ي ترشح هورمون استرس، تأثير اين هورمون‌ها روي ساعت دروني بدن و نقش آن‌ها در چرخه‌هاي روزانه‌ي متابوليسم بود.
اعمال متابوليكي گلوكوكورتيكوئيدها در كبد
پژوهشگران براي مطالعه‌ي اعمال متابوليكي گلوكوكورتيكوئيدها در كبد، با استفاده از تكنيك‌هاي پيشرفته، فعاليت گيرنده‌ي آن‌ها را كه گيرنده‌ي گلوكوكورتيكوئيدي ناميده مي‌شود، مورد مطالعه قرار دادند. آن‌ها كبد موش‌ها را هر چهار ساعت در طول روز و شب تجزيه‌و‌تحليل كردند. موش‌ها يا در شرايط طبيعي قرار داشتند يا از رژيم‌هاي غذايي پرچرب تغذيه مي‌كردند. آن‌ها سپس از تكنولوژي‌هاي پيشرفته ژنوميك، پروتئوميك و بيوانفورماتيك استفاده كردند تا نشان دهند كه گيرنده‌ي گلوكوكورتيكوئيد، كي و كجا اثرات متابوليكي خود را اعمال مي‌كند.
پژوهشگران تأثير حاصل از افزايش ترشح گلوكوكورتيكوئيدها را در چرخه‌ي ۲۴ ساعته متابوليسم كبد تشريح كردند. آن‌ها توانستند نشان دهند كه چگونه گلوكوكورتيكوئيدها متابوليسم را در جريان ناشتا (وقتي موش‌ها خواب بودند) و در جريان سيري (وقتي آن‌ها فعال بودند)، با اتصال به ژنوم كه وابسته به زمان بود، تنظيم مي‌كنند. علاوه‌بر‌اين، آن‌ها نشان دادند كه چگونه اكثر فعاليت‌هاي ريتميك ژني به‌وسيله‌ي اين هورمون‌ها كنترل مي‌شود. وقتي اين كنترل از بين مي‌رفت، سطوح خوني قند و چربي تحت‌تأثير قرار مي‌گرفت. اين امر توضيح مي‌دهد كه كبد چگونه سطوح خوني قند و چربي را به‌طور متفاوتي طي روز و شب كنترل مي‌كند.
پژوهشگران در مرحله‌ي بعد، از آن جايي كه گيرنده‌ي گلوكوكورتيكوئيدي يك هدف دارويي رايج در ايمني‌درماني است، اثرات ژنوميك آن را پس از تزريق داروي دگزامتازون مورد مطالعه قرار دادند. دگزامتازون يك گلوكوكورتيكوئيد مصنوعي است كه اين گيرنده‌ها را فعال مي‌كند. دكتر فابيانا كوآگلياريني توضيح مي‌دهد:
ما با اين آزمايش دريافتيم كه پاسخ به دارو در موش‌هاي چاق با موش‌هاي لاغر تفاوت دارد. اين نخستين بار است كه نشان داده مي‌شود رژيم غذايي مي‌تواند پاسخ دارويي و هورموني بافت‌هاي متابوليكي را تغيير دهد.
بينش‌هاي جديد براي درمان بيماري‌هاي متابوليكي و كرونوتراپي
گلوكوكورتيكوئيدها گروهي از هورمون‌هاي استروئيدي طبيعي يا مصنوعي مانند كورتيزول هستند. آن‌ها داراي خاصيت ضدالتهابي و سركوب‌كننده‌ي سيستم ايمني هستند و مي‌توانند فعاليت سيستم ايمني را كنترل كنند. به‌همين دليل است كه آن‌ها در پزشكي بسيار مورد استفاده قرار مي‌گيرند. مهم‌ترين ايراد اين گروه از داروها آن است كه گلوكوكورتيكوئيدها به‌علت توانايي تعديل متابوليسم قند و چربي موجب ايجاد عوارض جانبي شديدي مي‌شوند: بيماران ممكن است دچار چاقي، هيپرتري‌گليسريدمي، كبد چرب، فشار خون بالا و ديابت نوع۲ شوند.
درك اين موضوع كه گلوكوكورتيكوئيدها چگونه چرخه‌هاي ۲۴ ساعته‌ي فعاليت ژني را در كبد و به تبع آن سطوح قند و چربي خون را كنترل مي‌كنند، بينش‌هاي جديدي درمورد كرونوتراپي و توسعه‌ي بيماري متابوليكي فراهم مي‌كند. ما مي‌توانيم ارتباط جديدي را بين سبك زندگي، هورمون‌ها و فيزيولوژي در سطح مولكولي تعريف كنيم كه نشان مي‌دهد افراد چاق ممكن است دربرابر ترشح روزانه‌ي هورمون‌ها يا داروهاي گلوكوكورتيكوئيدي واكنش متفاوتي داشته باشند. اين مكانيسم‌ها پايه‌اي براي طراحي رويكردهاي درماني آينده خواهد بود.
اين پژوهش در مجله‌ي Molecular Cell منتشر شده است.
هم انديشي ها